Чуть науки в темное царство безудержного кача!

1. История вопроса

Как орган гипофиз был открыт весьма давно, его анатомия и гистология у животных и человека были подробно изучены к началу XX века, однако изучение биохимии, физиологии и патологии гормонов, вырабатываемых им, началось сравнительно недавно.

Патологии, связанные с гормоном роста, известны уже давно, например акромегалию как болезнь впервые описал П.Марри в 1886 году, а год спустя Минковски доказал, что патология связана с гормонпродуцирующей активностью передней доли гипофиза. В отечественной литературе первой сообщение об акромегалии сделал Б.М.Шапошников в 1889 году. Таким образом уже на рубеже XIX-XX веков было известно, что гипофиз вырабатывает некоторое вещество, гормон, ответственный за стимуляцию роста тела. Однако впервые удалось выделить гормон роста, или соматотропин, лишь в 1956 году Ли и Паркоффом, а установить его первичную структуру – Нейлу в 1971 году. С этого времени гормон роста и начали изучать с биохимической точки зрени.

Вот перечень некоторых основных открытий, связанных с соматотропином и сделанных в 70-80-х годах XX века (года по времени опубликования статей). В 1973 году П. Бразоу и Р. Бургус изолировали и установили первичную структуру соматостатина. Исследования 1976-1981 годов выявили пульсовой ритм секреции гормона роста у многих видов млекопитающих и половой диморфизм этих ритмов (Саундерс, Мартин, Стейнер, Танненбаум, Терри и другие исследователи). В 1977 году С.Питерз и Х.Г. Фризен доказали наличие в плазме крови белка, связывающего гормон роста с высокой аффинностью. В том же году Бовер с коллегами доказал, что высвобождение гормона роста может стимулироваться эндорфинами и энкефалинами. В 1978 году Левис с коллегами выделили новую изоформу гормона роста, 20-КДа, в 1978-81 годах открыта способность гормона роста образовывать олигомерные структуры в крови (Левис, Шарман и др.), В 1982 году из крови двух пациентов с панкреатической опухолью и акромегалией был выделен соматолиберин, усиливающий синтез и секрецию гормона роста. В 1987 году был клонирован ген и изучена структура рецептора гормона роста у кролика и человека (Д.В. Леунг, С.А. Спенцер, Г.Кахианес и другие). К концу 1980-х годов уже были накоплены достаточные сведения о соматомединах, уже было известно о белках, связывающих их в плазме крови. В 1989 году был предложен механизм образования этого белка в результате альтернативного сплайсинга гена рецептора гормона роста. В 1989-90 годах открыта плацентарная гликозилированная изоформа гормона роста.

В 90-х годах исследования, касающиеся гормона роста и молекулярных механизмов его действия продолжались. В 1990 году впервые предложена модель димеризации рецептора гормона роста при связывании его с гормоном роста. К 1992 году стало понятно, что рецептор гормона роста при активации активирует МАР-каскад. В 1993 году доказан механизм образования белка, связывающего гормон роста, через протеолиз его рецептора, установлена способность гормона роста активировать транскрипционный фактор сывороточного ответа, уже до того известный своей способностью активировать транскрипцию некоторых мышечных белков. Тогда же стала известна способность гормона роста активировать реорганизацию актинового цитоскелета и миграцию моноцитов. Установили, что сигнальные пути, активируемые гормоном роста, начинаются с активации Янус-киназы JAK-2. В 1994 году открыли активацию через рецептор гормоном роста сигнального пути с участием IRS-белков. В том же году открыли его способность активировать STAT белки. В 1995 году доказано, что гормон роста может связываться α2 – макроглобулином в крови; установлены приблизительно сайты цитоплазматического домена гормона роста, фосфорилирующиеся при его активации. В 1999 году был изолирован кишечный фактор, стимулирующий секрецию гормона роста (грелин). К 1996 году расшифровали доменную структуру рецептора гормона роста и установили приблизительно функцию каждого из доменов; обнаружили способность гормона роста стимулировать вход кальция в клетку, зависимый от активации протеинкиназы С. В 1998 году обнаружено, что рецептор гормон роста стимулирует реорганизацию актинового цитоскелета через фокальную адгезионную киназу. К 1999 году доказана активация транскрипции гена ИФР-1 гормоном роста через активацию STAT-5. В 2000 году установлен в общих чертах молекулярный механизм действия соматотропина на синтез гормона роста.

В начале XXI века по настоящее время проводятся уточнения молекулярного механизма действия гормона роста. В 2001 году предложена модель мультипротеинового комплекса, образующегося при активации гормоном роста его рецептора при цитоплазматическом домене его рецептора. В 2002-2005 годах появились данные о возможности существования рецептора гормона роста в димерной форме и в отсутствии самого гормона. К 2003 году стало известно, что помимо JAK-2 рецептор гормона роста способен напрямую активировать и Lyn-киназу. В 2006 году предложена модель активации JAK-2 при связывании гормона с рецептором.


2. Структура и синтез гормона роста

Основным местом синтеза соматотропина, или гормона роста, является аденогипофиз (передняя доля гипофиза), а точнее – специальная разновидность хромофильных ацидофильных клеток – соматотрофы, накапливающие данный гормон в виде гранул внутри своей цитоплазмы, они наиболее многочисленны в передней доле гипофиза. Однако в последнее время открыто, что это место синтеза – не единственное.

Гормон роста – это типичный белковый гормон. В литературе обычно говорится, что он представляет из себя белок молекулярной массой 22кДа, имеющий в своём составе 191 аминокислоту и 2 внутримолекулярных дисульфидных связи (у человека между остатками цистеина 52-165 и 183-189) . Однако в последнее время стало понятно, что дело обстоит несколько сложнее и интереснее.

Гормон роста – гетерогенный белок. Имеется два гена гормонов роста, оба располагаются у человека в локусе 17q24.2. (на длинном плече 17-й хромосомы). Весь кластер, занимаемый этими генами, а также тремя другими, имеет размер 46800 килобаз (тысяч пар нуклеотидов). Рассмотрим эти гены и их продукты.

Два разных гена (обозначаемых GH1 и GH2, от английского «growthhormone» – гормон роста) кодируют два разных варианта гормона роста – соответственно основной вариант, или GH-N, и минорный вариант, или GH-V. Главный продукт экспрессии гена GH1 – это и есть типичная изоформа гормона роста, имеющая в составе 191 аминокислотный остаток и молекулярную массу 22129Да, иначе именуемая 22К-GH, образуемый через стадию прогормона молекулярной массой 28кДа, структура показана на рисунке №1. Это – наиболее распространённая изоформа соматотропина, составляющая 55% от его общего количества в гипофизе и 45% его содержания в крови. Однако мРНК-продукт этого же гена подвержена альтернативному сплайсингу, обусловленному наличием в экзоне 3 гена альернативного сайта сплайсинга (всего в этом гене и других генах этого кластера по 5 экзонов и 4 интрона), в результате которого получается более короткий вариант соматотропина, отличающийся от канонического выпадением аминокислотных остатков 32-46. В этом случае получающийся вариант, включающий 176 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу 20274Да – это 20К-GH (скорее, также образуется через прогормон, аналогично укороченный). Эта изоформа имеет более низкое процентное содержание как в гипофизе (6% от всего гормона роста), так и в плазме крови (у человека 5%). Иногда происходит ещё большее укорочение молекулы – при альтернативном сплайсинге выпадает весь экзон 3 (аминокислотные остатки 32-71) и образуется изоформа массой 17483Да, но она в значительном количестве обнаружена лишь у некоторых пациентов с генетическим дефицитом гормона роста II типа. Кроме того, белки – продукты GH1 – гена могут агрегировать и образовывать димеры и даже олигомеры, существование которых отмечено как в самом гипофизе, так и в плазме крови. При этом встречаются диссоциабельные ди- и олигомеры, в которых мономерные молекулы гормона связаны нековалентными связями, и недиссоциабельные, в основном связанные при помощи дисульфидных связей. Например, содержание в гипофизе диссоциабельных димеров составляет 10% от всего количества соматотропина, диссоциабельных олигомеров – 5%; в плазме крови концентрация таких 22К-GH димеров составляет 14%, 20К-GH димеров – 3%, олигомеров разных вариантов около 9%. Что касается димеров и олигомеров, в которых молекулы мономеров соматотропина связаны дисульфидными связями, их концентрации меньше и составляют следующие значения: в гипофизе димеры, образованные при связывании мономеров друг с другом S-S мостиками – 7%, такого же рода олигомеры – 2%; в плазме крови 22К-GH аналогичного типа димеры – 6%, 20К-GH – 2%, олигомеры – 4%. Кроме того часть этих белков проходит дополнительные посттрансляционные модификации, происходящие скорее всего неферментативно. Точно установлен пока факт дезаминирования invivo остатков глутамина-137 и аспарагина-152 (считая по нумерации в 22К-GH). При этом образуются так называемые «кислые» изоформы соматотропина. Форма с дезаминированным аспарагином встречается в гипофизе с частотой 6% от всего количества гормона, с дезаминированным глутамином – 2%. Мономерные дезаминированные формы присутствуют в крови в концентрации до 5%, димерные дезаминированные формы – 2%, олигомерные дезаминированные формы – 2%.




Рисунок 1. Химическая структура гормона роста на примере основной изоформы, 22кДа


Последовательность аминокислот, выделенная жирной линией (32-46), отсутствует в 20кДа изоформе, двумя звёздочками показаны возможные сайты дезаминирования гормона, остатки, подписанные сбоку, соответствуют аминокислотным заменам в GH-V изоформе по сравнению с основной. Древовидным знаком показан остаток Асн-140, гликозилированный лишь в GH-V изоформе; показаны жирными линиями внутримолекулярные дисульфидные связи.

Обобщая вышесказанное, гипофизарный вариант гормона роста GH-N содержится преимущественно в 22К-GH изоформе (от 58 до 82%, в среднем около 72% от концентрации всего гормона роста, считая как его мономеры, так ди- и олигомеры), и в меньшей степени в виде 20К-GH (3-15%, в среднем 5,2%, мономеры, ди- и олигомеры).

Продукт гена GH2 – это белок GH-V. Эта изоформа гормона роста экспрессируется предпочтительно, если не исключительно в синцитиотрофобласте плаценты и поэтому называется «плацентарным гормоном роста». Гормон освобождается в материнский (но не плодный) кровоток, тормозит биосинтез GH-N изоформы в гипофизе. Наличие его отмечено только в крови беременных женщин (самок млекопитающих), у женщины начинает продуцироваться на 5-8 неделе беременности и достигает максимальной за 4 недели до окончания срока беременности, когда его концентрация в крови достигает 13-22нг/л. Сразу нужно отметить, что его синтез и секреция, в отличие от синтеза и секреции GH-N изоформы находится не под гипоталамическим контролем и регуляторы этого процесса пока неизвестны. По первичной структуре GH-Vизоформа гормона роста отличается от гипофизарной по 13 аминокислотным остаткам, имеются следующие замены: гистидин-18 заменен на аргинин, гистидин-21 на тирозин, фенилаланин-25 на тирозин, пролин-37 на лейцин, глутамат-65 на валин, глутамат-66 на лизин, фенилаланин-92 на лейцин, аспартат-112 на аргинин, лейцин-113 на гистидин, глутамат-126 на триптофан, лизин-140 на аспарагин, треонин-142 на серин, аспартат-150 на лизин. Особое значение, по-видимому, имеет замена лизина-140 аспарагином, поскольку этот аминокислотный остаток у GH-V часто гликозилирован, а GH-N гликозилируется лишь в следовых количествах. О тенденции GH-V к олигомеризации известно очень мало.

В кластере есть ещё три гена. Два из них кодируют близкие к гормону роста по структуре белки – два варианта хорионического соматомаммотропина, или плацентарного лактогена (CS1 и CS2), а при экспрессии последнего гена кластера получается CS-подобный пептид, его обнаруживают в крови в следовых концентрациях. Не исключено, что этот последний ген является псевдогеном без определённой биологической функции. Все пять геном кластера возникли в эволюции, скорее всего, путём неоднократной дупликации одного и того же гена, о чём говорят крайне высокая гомология их первичной структуры, расположенность в одном локусе хромосомы, одинаковой число интронов (четыре) и экзонов (пять).

Несмотря на наличие столь большого числа изоформ, считают, что все они имеют примерно одинаковую третичную структуру, включающую 4 α-спирали, хотя в 20К-GH конец первой (с N-конца) α-спирали и часть пели между первой и второй спиралями отсутствует.

Синтез гипофизарного гормона роста регулируют, по-видимому, многие факторы, в том числе вещества пептидной природы и нейромедиаторы, а также он сам по «короткой петле» отрицательной обратной связи. К настоящему моменту времени наиболее прояснён механизм регуляции синтеза гормона роста через регуляцию транскрипции его GH1 гена соматотропин-релизинг гормоном (соматолиберином). Этот гормон представляет собой пептид из 40 или 44 аминокислот, синтезируемый в аркуатном (воронкообразном) и вентромедиальном ядрах гипоталамуса. Соматотропин-релизинг гормон принадлежит к семейству «мозго- кишечных» (brain-gut) пептидных гормонов, как и большинство из них имеет остаток гистидина на N- и изолейцина на С-конце. Аркуатное и вентромедиальное ядра иннервируется дофамин- и холинергическими нейронами. Аксоны этого ядра идут в так называемые срединные возвышения гипоталамуса, где из них в портальную сосудистую систему высвобождается соматотропин-релизинг гормон. Портальная сеть включает в себя первичную капиллярную сеть, которая контактирует с терминалями нейронов многих ядер гипоталамуса, в том числе и вышеназванных, и переходит в портальные вены, идущие вдоль гипофизарной ножки в аденогипофиз, где распадаются на вторую капиллярную сеть, вены от которой уже идут в общий кровоток. Соматотропин-релизинг гормон поступает в эту портальную сеть и по ней достигает соматотрофоцитов, связываясь на них со своим специфическим рецептором, обозначаемым сокращённо GHRHR (от growthhormonereleasinghormonereceptor). Этот рецептор представляет из себя трансмембранный белок, включающий 7 трансмембранных доменов (423 аминокислотных остатка), N-конец внеклеточный и гликозилированный, а С-конец цитоплазматический, белок имеет пальмитолированный остаток цистеина вблизи С-конца.

Рецептор GHRHR сопряжён с Gs – белком. G-белки – это гетеротримеры, связанные с цитоплазматической мембраной клеток-мишеней (со стороны цитоплазмы), состоят из α-цепи (молекулярная масса 40-50кДа), непрочно связанной с димером βγ, где β-субъединица имеет молекулярную массу 35кДа, прочно связана с γ-субъединицей (8кДа). Именно α-субъединица определяет специфичность взаимодействия белка с рецептором и эффектором. При активации G-белка посредством его взаимодействия с комплексом рецептор-агонист (в данном случае GHRHR-GHRH) происходи обмен ГДФ в активном центре α-субъединицы на ГТФ, и она теряет сродство к βγ-комплексу. Субъединица α белка Gs при активации отходит от βγ-комплекса (но остаётся связанной с плазматической мембраной, поскольку её конец N-миристилирован, миристиловая кислота заякоривает белок в мембране) и активирует аденилатциклазу.

Почти все гормонрегулируемые аденилатциклазы – интегральные белки плазматической мембраны, гликопротеины с молекулярной массой от 110 до 180кДа (известно минимум 8 их изоформ). Белки имеют 12 трансмембранных доменов, сгруппированных в две группы (по 6 в каждом, обозначаются как домены М1 и М2), между которыми лежит С1 – цитоплазматический домен, в котором за связывание АТФ ответственен субдомен С1a. После М2 – домена идёт цитоплазматический С-концевой С2 домен, его субдомен С2а взаимодействуя с С1а образует сайт, катализирующий реакцию образования цАМФ из АТФ. Таким образом GHRHR, связываясь с соматотропин-релизинг гормоном, через Gs – белок активирует аденилатциклазу и повышает в клетке концентрацию цАМФ. В результате активируется протеинкиназа А. Этот белок прикреплён к мембране (с помощью остатка миристиловой кислоты или AKAP – cAMPdependentproteinkinaseanchoringprotein) и имеет две регуляторные и две каталитические субъединицы. В присутствии регуляторных субъединиц каталитические субъединицы протеинкиназы не фосфорилируют белки-мишени, но в присутствии цАМФ регуляторные субъединицы, связываясь с ним, теряют сродство к каталитическим и те могут фосфорилировать белки-мишени.

После увеличения концентрации цАМФ в клетках соматотрофоцитов происходит увеличение входящего Na+ – тока и деполяризация мембраны (скорее всего Na+ – каналы этих клеток являются мишенью протеинкиназы А). Деполяризация открывает потенциалзависимые Ca2+ – каналы, что в итоге ведёт к увеличению концентрации Ca2+ в этих клетках и усилению экзоцитоза везикул с соматотропином, то есть к увеличению его секреции. Но что даже более важно, протеинкиназа А фосфорилирует и активирует CREB – транскрипционный фактор (cAMPresponseelementbindingprotein, то есть белок, связывающий элементы цАМФ-ответа, имеются в виду элементы ДНК). Именно этот транскрипционный фактор ответственен за усиление продукции гормона роста и рецептора к соматотропин-релизинг гормону denovo в соматотрофоцитах.





Рисунок 2. Молекулярный механизм действия соматотропин-релизинг гормона (GHRH) на синтез и секрецию гормона роста (GH)


Здесь GHRHR – рецептор соматотропин-релизинг гормона (и его ген), Gsα – α-субъединица G-белка, стимулирующая аденилатциклазу, PKA – протеинкиназа А, GH1 – ген основной изоформы гормона роста, CREB – белок, связывающий элементы цАМФ-ответа.

Антагонистом соматотропин-релизинг гормона является соматостатин. Соматостатин действует через свой специфический рецептор, угнетая синтез и секрецию гормона роста. Исходя из данных механизм действия соматостатина заключается, скорее всего, в том, что его связанный с агонистом рецептор через Gi – белок ингибирует аденилатциклазу.

Интересно, что помимо CREB синтез транскрипцию гена гормона роста играет другой фактор – PIT1 (или POU1F1), член белков семейства POU – транскрипционных факторов, участвующих в регуляции транскрипции не только гена соматотропина, но и пролактина, β-субъединицы тиреотропного гормона. В свою очередь в раннем эмбриогенезе экспрессия РIT-1 связана с PROP-1 (ProphetofPIT-1, «предсказатель PIT-1»). PROP-1 в эмбриогенезе важен как триггер, запускающий синтез гормона роста.

Все остальные эффекторы влияют в большей степени именно на секрецию гормона роста, поэтому их целесообразнее рассмотреть далее.


3. Секреция гормона роста

Секреция гормона роста осуществляется по механизму экзоцитоза секреторных везикул. Секреция гормона роста соматотрофоцитов имеет ту характерную особенность, что она носит пульсирующий характер, причём это явление, как считается вызвано не особенностями метаболической регуляции секреции гормона роста, а связано с регуляцией его секреции гипоталамусом, активация медиальной преоптической области которого (нейроны вырабатывают соматостатин) ингибирует секрецию гормона роста, а активация аркуатного и вентромедиального ядра (вырабатывают соматотропин-релизинг гормон) активируют. Пульсовая активность же этих ядер может быть связана с особенностями их регуляции ядрами ствола мозга и лимбической системой.

Наиболее полно изучен ритм секреции у крыс. Здесь особенность состоит ещё и в разных ритмах секреции гормона у самцов и самок. У самцов крыс гормон секретируется строго периодически, с подъёмами каждые 3-4 часа, причём во время этих всплесков концентрация гормона в крови может доходить до 500-1000нг/мл, но после такого скачка следует период 30-90 минут, во время которого концентрация гормона роста в крови опускалась ниже 5нг/мл, то есть разница между периодом пика и спада достигает более двух порядков. Секреторный профиль соматотропина у самок имел менее регулярный характер, пики наблюдались каждые 1-2 часа, но были весьма различны по величине. Более того обнаружено. что у самок крыс во время этих пиков концентрация гормона роста не превосходила 300нг/мл, но зато в межпиковые состояния концентрация гормона роста была выше, чем в аналогичные периоды у самцов – 10-20нг/мл, да и сами периоды между пиками были короче (15-30 минут). То есть при схожем периодизме секреции соматотропина у самцов всплески были более резкими и частота их была меньше. чем у самок.

У остальных животных (мыши. кролики, собаки, макаки-резусы, бабуины) и у людей также наблюдается пульсовая секреция гормона роста. Причём отмечены аналогичные различия между самцами и самками, хотя и не такие явные, как у крыс. Хотя пульсовая секреция гормона роста определяется гипоталамусом, на неё влияют половые стероидные гормоны. Так у кастрированных самцов крыс паттерн секретиции был близок к таковому у самок, причём чем раньше была проведена кастрация, тем больше был этот эффект, а в случае кастрации во взрослом состоянии паттерн секреции гормона у самцов не менялся. Из этого и некоторых других данных заключают, что стероидные гормоны меняют в раннем периоде развития (на всю дальнейшую жизнь) чувствительность соматотрофоцитов к гормону роста (то есть к механизму регуляции его секреции по короткой петле обратной связи).

Физиологическое значение разных паттернов секреции самцов и самок не ясно. Возможно, оно необходимо для детерминации длины тела и веса взрослых животных, согласно другому предположению оно необходимо для транскрипции в органах-мишенях генов цитохрома Р-450 изоформ 2С11 и 3А10 у самцов, в то время как секреция в менее «резком» пульсовом режиме у самок приводит к транскрипции преимущественно генов изоформы Р-450 2С12.

У человека гормон роста также секретируется в пульсовом режиме, интервалы составляют 20-30 минут, один из наибольших пиков отмечается вскоре после засыпания. У нерастущих взрослых людей концентрация гормона роста в крови обычно до 10нг/мл. хотя под влиянием белковой диеты и физических упражнений может повышаться до 30-100нг/мл.

Кроме соматотропин-релизинг гормона и соматостатина на процесс секреции, как оказалось, влияют и другие вещества. Одно из них – это грелин.

Довольно давно было замечено, что морфин, эндорфины и энкефалины увеличивают секрецию гормона роста. Но сравнительно недавно (в 1999 году) были прояснены сведения по поводу специфических рецепторов на соматотрофоцитах, через которые осуществляется их влияние, и об естественном лиганде этих рецепторов. Оказалось, что в различных отделах желудочно-кишечного тракта человека, и в значительно меньшей мере в аркуатном и вентромедиальном ядрах гипоталамуса синтезируется небольшой 28-аминокислотный пептид грелин. Синтез его идёт через более длинный предшественник из 117 аминокислот, ген его у человека располагается в 3-й хромосоме (3q25-26). В результате альтернативного сплайсинга может вырабатываться и его 27-аминокислотный вариант. Интересно, что по третьей аминокислоте его происходит необычная посттрансляционная модификация – октаноирование (присоединение остатка октановой, или каприловой кислоты), совершенно необходимое для проявления его биологической активности.

Рецептор грелина соматотрофоцитов (GHSR, growthhormonesecretagoguereceptor, то есть рецептор стимулятора секреции гормона роста) – белок с 6-7 трансмембранными доменами (есть две изоформы рецептора – длинная, с 7 трансмембранными доменами и 366 аминокислотными остатками, GHSR1a, и более короткая, скорее с 6 трансмембранными доменами и 289 аминокислотными остатками, GHSR1b, большую роль в регуляции секреции гормона роста имеет длинная изоформа). Ещё пока полностью не прояснён молекулярный механизм действия грелина через свой рецептор, но уже многое точно ясно, например что его эффекты Mg2+ и ГТФ-зависимы. Есть данные, что рецептор грелина сопряжён с G-белком, стимулирующим фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат до диацилглицерола и инозитол-1,4,5-бисфосфата, последний является Ca2+ – высвобождающим (из эндоплазматического ретикулума) агентом, а диацилглицерол и Ca2+ активируют протеинкиназу С.

Протеинкиназа С – мономерный белок, который в неактивном состоянии находится в цитозоле. а в активном прикреплён к мембране. Существует около 12 различных изоформ протеинкиназы, наиболее часто встречающиеся – это α, β1, β2 и γ. Последовательность различных доменов в их молекулах следующая: с N-конца идёт небольшой домен, так называемый «псевдосубстрат»; далее идёт более длинный С1-домен, его функция заключается в связывании диацилглицерола, в этом домене вторичная структура образует так называемый «цинковый палец», представляющий из себя структуру из 20 аминокислотных остатков, в которой на ближних N- и C-концах находятся соответственно два остатка цистеина и два остатка гистидина, связывающиеся с одним ионом Zn2+, средняя же часть данной структуры образует α-спиральный участок, связывающий лиганд (здесь диацилглицерол), так называемый «палец». Сразу же за доменом С1 следует домен С2, главная функция которого – связывать Ca2+, причём после его связывания он приобретает сродство к фосфатидилсерину плазматической мембраны. С3 и С4 домены, расположенные ближе к С-концу, это собственно каталитический центр фермента, причё С3 ответственен за связывание АТФ, а С4 – за сам процесс фосфорилирования. В отсутствии Ca2+ фермент находится в неактивной форме. поскольку доступ субстрата к каталитическому сайту закрывает «псевдосубстратный» домен, но при увеличении концентрации Ca2+ домен С2, присоединяя его и приобретая сродство к фосфатидилсерину, опосредует связывание белка с плазматической мембраной; далее С1-домен связывает диацилглицерол в мембране, что ещё больше увеличивает сродство фермента к мембране и его активность, поскольку изменяет конформацию белка так. что его «псевдосубстратный» домен больше не может блокировать каталитический центр; фермент переходит в активную форму.

Протеинкиназа С фосфорилирует в соматотрофоцитах некие белки-мишени, в любом случае конечный эффект грелина, опосредованный ею, заключается в усилении экзоцитоза секреторных везикул. Точно установлено, что грелин не индуцирует транскрипцию гена GH1 в соматотрофоцитах, он влияет лишь на секрецию гормона роста, а не на его биосинтез, в отличие от соматолиберина.

На секрецию гормона роста влияют и другие гормоны. Например вазопрессин стимулирует его секрецию. Долгое время эффект считался малозначимым физиологически. пока в 1973 году не обнаружили вазопрессин в портальной системе. Тогда возникла версия, что при некоторых стрессовых ситуациях вазопрессин может высвобождать гормон роста. Точно известно, что стимулирует секрецию соматотропина глюкагон. α-меланоцитстимулирующий гормон оказывает аналогичное влияние, но специфичность этого явления и его значение неизвестны. Субстанция Р может приводить к высвобождению гормона роста и пролактина, но её влияние опосредуется гипоталамусом.

Нейромедиаторы через нейроны гипоталамуса регулируют секрецию гормона роста. Норадреналинэргические нейроны в гипоталамусе присутствуют в паравентрикулярном, медиальном преоптическом, переднем гипоталамическом, супрахиазматическом и некоторых других ядрах. Норадреналин и его агонисты через гипоталамус стимулируют секрецию гормона роста, причём большое значение играют α-адренергические механизмы. Дофаминовые нейроны в гипоталамусе располагаются в аруатном и паравентрикулярном ядре. Их возбуждение стимулирует секрецию гормона роста, но внутривенное введение дофамина и его агонистов ингибирует секрецию. Поэтому некоторые из агонистов дофамина (апоморфин, L-допа, бромокриптин) используют в лечении акромегалии. Возможно их прямое влияние на гипофиз. Серотонин через гипоталамус стимулирует секрецию гормона роста, а гистамин ингибирует.


4. Гормон роста в крови

Из капиллярной сети гипофиза гормон роста поступает в общий кровоток и перераспределяется в нём. Как было сказано выше. гормон роста гипофиза имеет две основные изоформы – 22К-GH и 20K-GH, и кроме того может присутствовать в крови в виде олигомеров. Как оказалось, T1/2 20K-GH несколько больше, чем 22К-GH у человека и крыс, хотя для морской свинки это не было отмечено. Но больше T1/2 (период полужизни гормона в плазме крови) зависит от олигомеризованности. Для мономера он равен 19 минутам, для димера 26,5 минутам, для олигомеров около 45 минут.

Но самое интересное оказалось, что значительная часть фракции гормона роста в крови находится в связанном состоянии с так называемым GHBP – growthhormonebindingprotein (белок, связывающий гормон роста). Впервые данных, говорящие об этом, были получены ещё в 1960-х годах. но подвергнуты критике, поскольку считалось. что все белковые и пептидные гормоны должны находиться в крови лишь в свободном состоянии. Но позже существование GHBP пришлось признать. Оказалось, что имеются два белка, связывающих гормон роста. Один из них связывает его с низкой активностью, это низкоаффинный GHBP, он идентичен α2 – макроглобулину. Концентрация этого α2 – глобулина в крови 2,6г/л, но связывает он гормон роста с Ка порядка нескольких милимоль. Второй белок – высокоаффинный GHBP, или просто GHBP. Остановлюсь подробней именно на нём.

Этот белок оказался идентичен внеклеточному (N-концевому) домену белка – рецептора к гормону роста (GHR – growthhormonereceptor). Соответственно он кодируется одним с ним геном. У людей есть две разновидности GHBP, отличающиеся на 21 аминокислотный остаток. Молекулярная масса GHBP человека 60-65кДа, а у цыплёнка всего 28кДа. Белок человека очень сильно гликозилирован, собственно полипептидная цепь в нём имеет массу лишь 28-30кДа. Белок обнаружен не только в крови. но и в моче, амниотической жидкости, молоке, семенной жидкости, но не в цереброспинальной. Но даже в крови белок находится в низких концентрациях, поэтому преимущественно формирует комплекс с соматотропином в соотношении 1:1. GHBP образуется по двум основным механизмам: в результате альтернативного сплайсинга гена рецептора GHR или в результате протеолитического расщепления уже встроенного в плазматическую мембрану рецептора GHR.

У крыс, мышей, коров, свиней идёт механизм образования GHBP альтернативным сплайсингом. К крыс и мышей ген GHR содержит между экзонами 7 и 8 в интроне специальный встроенный экзон 8А, кодирующий гидрофильную последовательность аминокислот (27 у крыс и 17 у мышей), и при сплайсинге возможно «отрезание» от мРНК участка после 8А-экзона, поэтому белок рецептора синтезируется не только укороченным (без цитоплазматического), но и с заменой гидрофобного трансмембранного домена на гидрофильный. что и позволяет ему секретироваться в кровь. У макак-резусов экзона 8А не найдено, продукция GHR у них возможна при прочитывании сразу после экзона 7 части интрона 7/8, при этом трансмембранного домена при трансляции такой мРНК вновь не образуется (у макак-резусов установлен и протеолитический механизм образования GHBP).

У людей, кроликов и некоторых других видов преобладает протеолитический механизм образования GHBP. На включённый в мембрану (в плазматическую, хотя не исключают возможность прохождения процесса и во внутриклеточных компартментах) действует особая металлопротеиназа TACE (TNFα – convertingenzyme, синоним ADAM-17), которая осущесвляет протеолитическое расщепление рецептора в примембранном участке внеклеточного его домена (точное место расщепления ещё не установлено, но ясно, что важную роль здесь играет остаток цистеина-241 молекулы рецептора), в результате чего внеклеточный домен рецептора как бы «сбрасывается», «сбривается» (процесс «shedding»). Этот домен становится свободным и уходит в кровоток (межклеточную среду) и становится собственно GHBP. Остальная часть рецептора, уже нефункционабельная, остаётся связанной с мембраной. TACE-протеаза может осуществлять ограниченный протеолиз и других цитокиновых рецепторов.

С высокоаффинным GHBP в среднем у человека связано 47% 22К-GH мономера, 10% 20K-GHмономера. С α2-макроглобулином (низкоаффинным GHBP) соответственно 4% и 40%. Для ди- и олигомеров эти проценты не ясны. Поскольку 22К-GH изоформа гормона преобладающая, то получается, что гормон роста связан в основном с высокоаффинным GHBP, хотя его 20К изоформа связывается преимущественно с α2 – макроглобулином. В целом у человека 45% всего гормона роста связано с GHBP, но на пике секреции гормона это количество может достигнуть 80%.

2/3 гормона роста элиминируется через почки, но в проксимальных извитых канальцах нефрона идёт его интенсивная реабсорбция и деградация (поэтому гормон роста хотя и присутствует в моче, но в очень малых количествах), но комплекс GH-GHBP слишком громоздкий (молекулярная масса 85кДа) для того чтобы попасть в первичную мочу, и поэтому элиминируется медленнее из крови. Поэтому средняя продолжительность существования мономера GH в крови человека 19 минут как бы среднее из двух Т1/2 – периода полужизни не связанного с GHBP гормона – 7 минут, и периода полужизни связанного с GHBP – 27 минут.

В виду вышеназванного скорее всего основная роль GHBP состоит в «забуферивании» концентраций активного гормона роста, что предотвращает её чрезмерные колебания при пульсовой секреции и что более важно – в пролонгировании действия гормона роста. Интересно, что у самок млекопитающих (больше для крыс, в меньшей степени это характерно для мышей, кроликов и людей) установлено более высокое содержание GHBP плазме крови, чем у самцов того же вида.

GHBP является внеклеточной частью GHR, который может существовать в плазматической мембране органов-мишеней гормона роста в мономерной и димерной форме. К передаче сигнала внутрь клетки способен лишь полноценный димер. Между внеклеточными частями GHRв димере есть нековалентные взаимодействия. Поэтому GHBP может вступать в аналогичные взаимодействия с внеклеточными доменами GHR на мембранах, например клеток печени, что приводит к формированию «неполноценных» рецепторов соматотропина, которые могут его связывать, но к внутриклеточной передаче сигнала не способны. Поэтому синтез GHBP может служить механизмом отрицательного регулирования действия гормона роста. Важно и то, что связанная в данный момент с GHBP молекула гормона роста не может взаимодействовать одновременно со своим рецептором из-за конкуренции за участки связывания на молекуле гормона роста для GHR и GHBP.

У крыс (да, скорее всего и у других млекопитающих) основной источник GHBP – это печень. Предполагается, что его может вырабатывать и висцеральная жировая ткань. У всех исследованных по этому поводу млекопитающих GHBP секретируется больше у юных животных и при переедании. Действие других факторов у разных видов неоднозначно. Например, эстрогены у крыс повышают, а у кроликов понижают количество GHBP в плазме крови; гонадолиберин повышает его количество у человека, а у крыс понижает. Инсулин и гормон роста потенцируют его синтез у грызунов, но не у человека.

Теперь можно перейти к молекулярным механизмам действия соматотропина.


5. Молекулярный механизм действия и биологические эффекты гормона роста
5.1 Рецептор гормона роста и сопряжённые с ним белки

Рецептор гормона роста на клетках – мишенях представляет собой интегральный белок плазматической мембраны клеток-мишеней с одним трансмембранным доменом, N- конец расположен вне клетки, С-конец внутриклеточный. Этот рецептор принадлежит к суперсемейству белков – рецепторов цитокинов/гемопоэтинов, куда помимо него относятся, например, рецепторы к пролактину. эритропоэтину, гранулоцитарному колониестимулирующему фактору, гранулоцит-макрофагальному колониестимулирующему фактору, интерлейкинам 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12 и некоторые другие.

Рецептор гормона роста имеет молекулярную массу (мономер) 130кДа, 6 потенциальных сайтов для гликозилирования во внеклеточном домене, 6 остатков цистеина там же, связанных между собой S-S связями и один свободный остаток цистеина. Существует две точки зрения на организацию рецептора в мембране, согласно традиционной в отсутствие гормона рецептор представляет собой мономер, а при связывании гормона роста димеризуется (два рецептора связывают одну молекулу гормона), но в последнее время приводятся сведения о том, что и в отсутствие гормона рецептор находится в димерном состоянии.

Внеклеточные участки рецептора гормона роста имеют два фибронектиновых домена III типа, это домены β-складчатой сендвичевой структуры, соединённые коротким подвижным линкерным участком. Эти два домена занимают аминокислотные участки в молекуле с 43-го по 218-й, причём образуют они как бы два обособленных в первичной структуре, но по-видимому представляющих в третичной структуре единый сайт связывания, включают они по 33 и 31 аминокислотных остатка. При этом вначале при связывании соматотропина участвует лишь первый (из 33 аминокислотных остатков) сайт связывания, а затем второй. В димере гормона роста один из мономеров связывает гормон с сильной аффинностью, а другой – со слабой. Для проведения сигнала внутрь клетки димеризация рецептора (смотри рисунок №3) крайне необходима. По этой причине гормона роста в больших концентрациях может быть «самоантагонистом», поскольку стехиометрические соотношения его и его рецептора будут не 1:2, а например 1:1, то есть каждая его молекула свяжется лишь с одной рецепторной молекулой и не будет проводить сигнал в клетку-мишень, хотя если рецептор является димером изначально, то «самоантагонизм» не будет наблюдаться.

Как и все белки семейства рецепторов цитокинов/гемопоэтинов, рецептор гормона роста вблизи трансмембранного домена во внеклеточной части имеет так называемый WSXWS-мотив (последовательность аминокислотных остатков триптофан-серин-Х-триптофан-серин, где Х – любая аминокислота). Присутствие его совершенно необходимо как для связывания гормона роста, так и для дальнейшей передачи сигнала, причём критическими для передачи сигнала являются первый остаток триптофана и последний серина. У цыплят при мутации рецептора гормона роста, приводящей к замене этого серина на изолейцин, рецептор теряет сродство к гормону и развивается синдром карликовости цыплят, сцепленный с полом.

Выше были кратко охарактеризованы несколько изоформ гормона роста. Несмотря на то, что у них третичная структура всё же несколько различается, хотя и незначительно, пока не выявлено какого-либо существенного отличия в их биологических эффектах, все они связываются одинаково с рецептором гормона роста, хотя есть сведения, что 20K-GH имеет меньшее сродство к рецептору, чем 22K-GH. 20K-GH у человека при связывании с рецептором в клетках-мишенях осуществляет в основном те же биологические эффекты, что 22K-GH, единственное что пока не полностью доказана его способность индуцировать пролиферацию, в то время как для 22K-GH это один из основных биологических эффектов. Аффинность GH-V изоформы к рецептору гормона роста сопоставима с аффинностью 22K-GH, но он в меньшей степени стимулирует родственные пролактиновые рецепторы. Насчёт ди- и олигомерных форм гормона роста данные о их биологической активности варьируют, называют числа от 20 до 100% активности мономерной формы.

Во внутриклеточной части рецептора наиболее важны для передачи сигнала следующие домены (по направлению к С-концу): Lyn, box1 и box2 (рисунок №3). Lyn – домен практически вплотную прилегает к трансмембранному домену. При активации рецептора этот домен активирует Lyn-киназу, белок из семейства Src – киназ. Данная киназа с участием малых ГТФазных белков RalA и RalB активируют киназы ERK1/2 (p44/42MAPK), а те далее транскрипционный фактор Elk-1. Было также показано, что одновременно происходит активация и других регуляторных малых ГТФаз – Rap1 и Rap2, ингибирующих дальнейшую активацию ERK1/2. Бокс 1 в молекуле рецептора расположен ближе к С-концу, он имеет характерную для подобных рецепторов последовательность аминокислот Ψ-X-X-X-Али-Про-Х-Про, где Про – пролин, Али – алифатическая аминокислота, Х – любая аминокислота, Ψ – гидрофобная аминокислота. Например в рецепторе гормона роста млекопитающих последовательность эта следующая: изолейцин-лейцин-пролин-пролин-валин-пролин-валин-пролин. Бокс 2, располагающийся ещё далее, по первичной структуре характеризуется наличием кластера гидрофобных аминокислотных остатков, разбросанных среди кислых, и кончается двумя положительно заряженными остатками.





Рисунок 3. Структура рецептора гормона роста (димерная форма)


Фиолетовым изображены внеклеточные домены, синим – связанная молекула гормона роста, Y – остатки тирозина, важные для передачи сигнала внутрь клетки; показаны некоторые (не все) белки сигнальных путей, связанные с внутриклеточными участками рецептора.

Бокс 1 у цитокин/гемопоэтиновых рецепторов служит для связывания Янус-киназ (JAK), тирозиновых киназ. Интересно рассмотреть сами молекулы Янус-киназ (JAK). Особенностью этих киназ является отсутствие в них SH2 или SH3-доменов в отличие от других нерецепторных тирозинкиназ. В их молекулах вместо этого присутствуют семь консервативных JH-доменов (JH 1-7, считая с С- к N-концу). Из них JH1 домен выполняет собственно каталитическую роль, а JH2 – роль псевдокиназного домена. В отсутствии активирующего стимула JH2 плотно контактирует с JH1-доменом, ингибируя его работу. Интересно, что их ближайший к N-концу JH7-домен по структуре похож на небольшой примембранный цитоскелетный белок эритроцитов – белок полосы 4.1., в некоторых других белках (эрзине, радиксине, моэзине) и в FAK (Focaladhesionkinase), ассоциированной с рецептором гормона роста через JAK-2. Значение этого домена в функционировании Янус-киназ пока не ясно, но установлено, что он может связывать фосфорилированные производные фосфоинозитола (фосфоинозитиды).

Показано, что связанный с лигандом гормон роста активирует именно JAK-2 киназу, хотя нельзя полностью исключать и активацию в небольшой степени других подобных киназ (JAK1, JAK3 и tyk2). Димеризованный при связывании с гормоном рецептор гормона роста также активирует две молекулы JAK-2.

Исходя из данных JAK2 киназа связана с рецептором гормона роста и тогда, когда он не связан с лигандом, но при этом JH2 её домен (JAK2-pseudokinasedomain) контактирует с её каталитическим JH1 – киназным (ближайшем к С-концу JAK2) доменом и ингибирует её, что блокирует работу этой киназы. При связывании же с рецептором гормона роста две субъединицы его димера претерпевают конформационные изменения и, кроме того, поворачиваются друг относительно друга, что приводит к тому, что JAK2 – киназа активируется, её псевдокиназный домен уже не блокирует домен каталитический. При эактивации JAK2 происходит реакция «трансфосфорилирования», то есть две молекулы JAK2, связанные с рецептором, фосфорилируют друг друга и молекулу рецептора. Критическим для связывания с рецептором гормона роста у JAK2 является её N-концевая часть 1/3 полипептидной цепи. Мышиная JAK2 содержит 48 остатков тирозина в своем составе, но какие из них подвергаются фосфорилированию – пока точно не ясно. Более полно изучены сайты, фосфорилирующиеся на молекуле гормона роста. Так, у крыс в большей степени фосфорилируются остатки тирозинов 333 и 338 внутриклеточного домена гормона роста, у свиней чаще всего фосфорилирование идёт по тирозину 534.

JAK2 киназа при фосфорилировании активируется и активирует следующие основные сигнальные мессенджеры: МАР-киназы; IRS-белки; протеинкиназу С; Stat-белки. Рассмотрим их кратко далее.

5.2 Сигнальные пути, активируемые гормоном роста

Src-опосредованный сигнальный путь. Как было сказано выше, связавшись с лигандом, рецептор гормона роста через свой Lyn – домен активирует Lyn – киназу. Это – член семейства Src-киназ (тирозинкиназ), названные так потому, что впервые они были обнаружены в саркоме (sarcoma). В настоящее время известно около 9 таких киназ – Src, Fyn, Yes, Fgr, Lck, Hck, Lyn, Blk. В этих киназах, как и в других тирозиновых киназах, есть SH2 – домен, состоящий примерно из 100 аминокислотных остатков. Этот домен представляет собой «карман», к которому должен подходить фосфорилированный остаток тирозина. Показано, что этот домен после аутофосфорилировании рецептора связывается с его фосфорилированным тирозином, что приводит к активации Src-киназы. В данной киназе есть и очень похожий SH3-домен (около 60 аминокислотных остатков), который после активации киназы осуществляет активацию следующей киназы путём её фосфорилирования. Согласно данным далее этот белок при участии малых ГТФаз RalA и RalB активируют киназы ERK1/2 (Extracellularregulatedkinases), хотя в непосредственным субстратом Src должен быть белок SHC. Белок SHC, скорее всего, активирует киназу MEK1 (MAP kinase/extracellular signal-regulated kinase), иначе именуемую как MAPKK (MAPkonasekinase), которая в этом случае активирует MAP (рисунок №4), а та (естественно, путём фосфорилирования) ERK1 (синоним p42/44 MAPK). Так или иначе, ERK1 активирует уже в ядре транскрипционный фактор Elk1 (а возможно, и другие, например Ets, Tcf, ATF2), которые обычно запускают транскрипцию генов «раннего ответа», и при действии гормона роста, скорее всего, происходит то же самое. Продукты данных генов названы так потому, что в клеточной культуре после действия митогена их концентрация достигает максимальной уже через 30 минут. Сами по себе продукты этих генов FOS и JUN – это также транскрипционные факторы, но специфичные в отношении уже так называемых «генов замедленного ответа». Среди продуктов этих генов в основном регуляторы клеточного цикла, например циклин D, Cdk4, Myc, Cdk25a.

Целесообразно здесь же рассмотреть функции этих белков. Центральную роль в регуляции клеточного цикла играют циклины и циклинзависимые киназы (Cdk, cyclin-dependentkinase). Циклинзависимые киназы – это те ферменты, которые фосфорилированием различных белков-мишеней регулируют ход митоза. Это – односубъединичные белки, находящиеся в неактивном состоянии вплоть до момента, когда с ними свяжется специальный белок – циклин. Название «циклин» пошло от того, что концентрация этих белков в клетке меняется циклически во время всего клеточного цикла. Циклин, связываясь с Cdk, не только активирует её, но и придаёт ей субстратную специфичность. Каждая циклинзависимая киназа образует комплекс со своим циклином. Комплекс циклин D – Cdk4 запускает клеточный цикл следующим образом. В неделящихся клетках присутствует белок pRb (от «ретинобластома» – опухоль, развивающаяся при его мутации), который в нефосфорилированном виде ингибирует комплекс двух транскрипционных факторов E2F-DP. Комплекс циклин D – Cdk4 фосфорилирует данный белок, и тот теряет сродство к комплексу транскрипционных факторов E2F-DP. Далее эти транскрипционные факторы, связываясь с промоторами соответствующих генов, индуцируют транскрипцию генов: ферментов синтеза и репликации ДНК (дигидрофолатредуктазы, тимидинкиназы, ДНК-полимеразы α, белка PCNA, закрепляющего комплекс полимераз на реплицируемой ДНК); циклинов Е и А, Cdk2 и Cdk1; ген самого транскрипционного фактора E2F; гены транскрипционных факторов для гена циклина В. Кроме того циклин D-Cdk4 комплекс фосфорилирует белок APC (anaphase-promotingcomplex), являющегося убиквитинлигазой, специфичной к циклину В. Фосфорилирование Cdk4 блокирует APC, предотвращая стимулируемое им разрушение циклина В. В синтетическом периоде клеточного цикла комплекс циклин Е-Cdc2 фосфорилирует и тем самым инактивирует ещё одни ингибиторы пролиферации – белки семейства KIP1 (p21, p27, p57), которые связываются с уже сформировавшимися комплексами циклин-Cdc и служат для предупреждения преждевременной репликации ДНК. Циклин А-Cdc2 комплекс фосфорилирует, как предположено в, некоторые белки формирующееся в точке начала репликации комплекса, ответственного за инициацию репликации ДНК, и репликация начинается. Что касается белка циклина В, то он образует комплекс с Cdk1, который для краткости обозначают как MPF – mitosispromotingfactor – фактор, обеспечивающий митоз. Если говорить кратко, его работа заключается в фосфорилировании белков-мишеней, после чего начинается профаза митоза, переходящая в дальнейшие стадии его. Например, MPF фосфорилирует гистон H1, особые белки SMS (structuralmaintenanceofchromosomes, белки, необходимые для поддержания структуры конденсированных хромосом) и, скорее всего, какие-то ещё белки, после чего начинается перестройка хроматина, его уплотнение и конденсация, что присуще стадии профазы. Также MPF фосфорилирует мономеры ламинов (белков, образующих ядерные филаменты, поддерживающие ядерную оболочку) и мономеры тубулина (из них при полимеризации образуются микротрубочки); первое приводит в конечном итоге к распаду ядерной оболочки и началу формирования веретена деления (конец профазы).

Функция белка Myc, также относящегося к продуктам гена «замедленного ответа», состоит в работе как транскрипционного фактора, активирующего транскрипцию гена Cdc25a, кодирующего специфическую фосфатазу, с участием которой происходит дополнительная активация Cdc4 и Cdc2, и ингибирующего транскрипцию гена p27 – одного из ингибиторов комплексов циклин-Cdc.

Конечно, это лишь краткое перечисление тех эффектов, которые наблюдают при активации генов FOS и JUN, но и их примеры достаточны, чтобы понять, что продукты этих генов являются митогенами и запускают клеточный цикл, а значит, что гормон роста, действуя через свои специфические рецепторы, способен через Src-опосредованный сигнальный путь активировать пролиферацию клеток, что важно в таких его биологических эффектах, как например стимуляция общего роста тела и стимуляция роста трубчатых костей в длину, роста хрящевой ткани.




Рисунок 4. Основные сигнальные пути, активируемые гормоном рост через свой рецептор и JAK2

гормон рост патология соматотропин

 

Представлен Ras-MAP киназный путь, Stat-сигнальный путь, опосредованный IRS-белками путь, опосредованный фосфолипазой С путь. Расшифровки аббревиатур в тексте.

Транскрипция генов раннего ответа FOS и JUN может запускаться и по-другому, через каскад MAP-киназ (Mitogen-activatedproteinkinase). При действии гормона роста на клетки-мишени через свои рецепторы происходит активация и этого каскада. Доказано, что JAK-2 киназа после активации сама, или через активацию SHC-белка, активирует фосфорилированием белок Grb. дальнейшие события, строго говоря, для проведения сигнала от рецептора гормона роста ещё точно не доказаны, но из имеющихся сведений о сигнальном каскаде MAP с очень большой долей вероятности предполагают следующее. Grb2 (белок с молекулярной массой 24кДа, имеющий один SH2 и два SH3 домена)при активации присоединяет к себе (оставаясь связанным с рецептором) один из GEF-белков (guaninenucleotideexchangefactor), в данном случае SOS-белок (название произошло от мутации у дрозофилы, связанной с недоразвитием нервных клеток сетчатки, sonofsevenless). Образующийся комплекс стимулирует обмен ГДФ на ГТФ в Ras-белке. Ras-белок – это небольшая (21кДа) мембраносвязанная ГТФаза, относится к группе мономерных ГТФаз, или так называемых «молекулярных переключателей». При замене в этом белке ГДФ на ГТФ происходит активация белка до того момента, пока на него не подействует GAP (GTPase-acceleratingprotein), белок, стимулирующий ГТФазную активность. Но за это время активный Ras-белок успевает передать сигнал далее. Первый белок, активируемый им – Raf-1. Это внутриклеточная серин/треонинкиназа, первый компонент собственно MAP-каскада. Синоним названия Raf-1 – MAPKKK, то есть киназа киназы МАР-киназы. Эта киназа фосфорилирует белок MAPKK (MEK), уже упомянавшийся выше. MAPKK уникален тем, что самостоятельно способен фосфорилировать регуляторные остатки серина и треонина в своём субстрате. Как только он осуществит фосфорилирование тирозина-185, а затем треонина-183 в MAPK, он инактивируется специфической фосфатазой. Известны три изоформы MAPK – MAPK, Erk-1 и Erk-2, но все три имеют примерно одинаковые функции – фосфорилировать и тем самым активировать транскрипционные факторы, а также и некоторые цитоплазматические белки, среди которых регуляторные белки цитоскелета и собственные пусковые молекулы – Raf-1 и SOS (регуляция по положительной обратной связи). Основные гены, транскрипцию которых активируют МАР-киназы, опять таки гены раннего ответа FOS и JUN. Их активация приводит к уже описанным выше событиям.

Кроме того согласно ещё одними из важных субстратов митогенактивируемых протеинкиназ являеются так называемые S6 – киназы, к которым относятся киназы p70rsk и p90rsk, особенно важна по-видимому вторая из них, которая фосфорилирует SRF-белок (serumresponsefactor, так называемый «фактор сывороточного ответа»). Этот фактор запускает транскрипцию генов «сывороточного ответа» (SRE, serumresponseelements) с c-fos промоторами. Названы они так, поскольку транскрипция генов, содержащих эти элементы, значительно повышалась при добавлении к культурам клеток сыворотки и (или) ростовых факторов. В промоторах генов сывороточного ответа находится А-Т богатая последовательность, с обоих сторон ограниченная инвертированными повторами типа ЦЦАТАТТАГГ. Сам по себе SRE – белок, состоящий из 508 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу около 67кДа. Для связывания с ДНК наиболее важен домен его, располагающийся в центре полипептидной цепочки между 133 и 222 аминокислотным остатком. Аналогичный по структуре ДНК – связывающий домен был найден в белках MCM-1 дрожжей, белках агамоус и дефициенс (Agamous и Deficiens) растений и SRF млекопитающих и назван MADS-доменом. При взаимодействии с участком ДНК происходит димеризация фактора. Домен, ответственный за активацию транскрипции, находится на С-конце белка (с 339 по 508 аминокислотные остатки). Данный транскрипционный фактор может активироваться через тот же MAP-каскад и иначе, при помощи ERKбелков (от Extracellular-signalregulatedkinase). В этом процессе может быть задействован и белок, называемый TCF (Ternarycimplexfactor), фосфорилирование (скорее с помощью ERK или MAPKK) и связывание которого с SREнеобходима для активации последнего. Сейчас идентифицировано около 30 генов, содержащих в промоторе элементы «сывороточного ответа». Среди них опять же гены раннего ответа, такие как с-fos, FosB, JunB, но не только они. SRE-белок активирует и транскрипцию и генов, продукты которых необходимы для развития мышечной ткани и её функционирования – α-актина скелетных и сердечных мышц, тяжёлых цепей миозина, лёгких цепей миозина, SERCA (Ca2+ – АТФаза саркоплазматического ретикулума), тропонина Т и тропомиозина, дистрофина, винкулина, креатинкиназы М и даже некоторых белков нервной ткани (Nurr1 и Nur77, связанные с орфановыми ядерными рецепторами) и других тканей, например немышечный β-актин и γ-актин гладких мышц. В виду этого можно объяснить, почему гормон роста стимулирует увеличение массы мышечной ткани за счёт в первую очередь её рабочей части как в период позднего эмбриогенеза, так в постнатальный период развития. Через активацию МАР-каскада он активирует SRF – транскрипционный фактор, что приводит к индукции синтеза вышеназванных мышечных белков, что является наиболее важным моментом в процессе увеличения мышечной массы за счёт гипертрофии мышечной ткани.

Ещё одним субстратом для MAP-киназы является фосфолипаза А2. Цитозольные фосфолипазы А2 – Ca2+ – зависимые белки молекулярной массой 85кДа, активируются кальцием в низких, субмикромолярных концентрациях, а также при фосфорилировании протеинкиназой С. Скорее всего в данном случае фосфорилирование также их активирует. Фосфолипазы А2 гидролизуют сложноэфирную связь в sn-2 положении в фосфолипидах, при этом образуется лизофосфолипид и остаток жирной кислоты. В этом положении в фосфолипидах чаще содержатся непредельные жирные кислоты. например арахидоновая. Поэтому повышение активности фосфолипазы А 2 ведёт и к увеличению концентрации арахидоновой кислоты в клетке. Это автоматически приводит к росту концентрации её метаболитов в клетке, которые (а возможно и сама арахидоновая кислота) активируют специальные Ca2+ – каналы в мембране клеток-мишеней, что может привести через активацию кальцием некоторых вторичных посредников и транскрипционных факторов к активации транскрипции некоторых генов, среди которых гены цитохромов Р-450 2С12 и 3А10 изоформ.

Весьма важный (возможно, важнейший) сигнальный путь, активируемый гормоном роста, это путь с участием STAT-белков (Signaltransducersandactivatorsoftranscription). Эти белки относятся к так называемым «латентным факторам транскрипции», которые в неактивном состоянии находятся в цитоплазме, а при активации димеризуются и транспортируются в ядро клетки, где и выполняют свою функцию. На сегодняшний день известно минимум 7 различных STAT-белков (рисунок №4). Гормон роста через свой специфический рецептор активирует STAT-1, STAT-3, SNAN-5A и STAT-5B. Происходит это путём фосфорилирования данных белков. Скорее всего фосфорилирование осуществляется JAK-2 киназой, активированной при связывании рецептора гормона роста со своим лигандом, причём JAK-2 киназа, как уже было выше сказано, не отходит от рецептора. Фосфорилируются в STAT-белках их тирозиновые остатки. При этом большую роль играют, опять-таки, SH2 – домены STAT-белков, связывающиеся с фосфорилированными тирозинами JAK-2. В JAK-2 установлены соответственно один и два связывающих сайта Для STAN-1 и 3. Однако есть данные, что STAT-5, в отличие от STAT-1 и STAT-3, связывается напрямую с фосфорилированным рецептором гормона роста, при этом, например у свиньи, играют роль фосфорилированные остатки тирозинов 534, 566 и 627 в цитоплазматической части рецептора гормона роста. Однако, как стало известно недавно, STAT-белки могут фосфорилироваться не только по тирозину, но и по серину (треонину), при этом для STAT-1 и 3 было показано увеличение сродство к ДНК, правда такое фосфорилирование осуществляется не JAK-2, а МАР-киназой. Процесс активации STAT усложняется тем, что в нём участвуют дополнительные регуляторные белки. Регулируют они фосфорилирование STAT через JAK-2. Например, стимулирующее влияние на фосфорилирование JAK-2 STAT-белков оказывает так называемый SH2-доменсодержащий белок SH2-Bβ. Он стимулирует фосфорилирование и активацию STAT-3 и STAT-5B. Протеинфосфатазы SHP-1 и SHP-2, также относящиеся к SH2-доменсодержащим белкам, блокируют процесс, первая путём прямого дефосфорилирования JAK-2 (а она лишь в фосфорилированном состоянии активна), а вторая взаимодействуя с самим рецептором гормона роста (его цитоплазматическим доменом). Возможна роль здесь и других фосфатаз, например серин/треонинкиназного ингибитора Н7. Имеются также белки SOCS-семейства (suppressorsofcytokinesignaling). В этой группе четыре белка – SOCS-1, 2, 3 и CIS. Эти белки блокируют работу комплекса цитоплазматического домена рецептора гормона роста (или другого гормона, цитокина) с JAK-киназой. Белки содержат SH2 – домены. При этом SOCS-1 может ингибировать работу фосфорилированной JAK-2 в растворе, а SOCS-3 и CIS – только JAK-2 в комплексе с цитоплазматическим доменом рецептора. Эти белки играют важную роль в данном случае, поскольку их транскрипция индуцируется, в том числе, и гормоном роста по STAT-зависимому механизму, то есть белки блокируют тот сигнальный путь (и все другие, начинающиеся с рецептора гормона роста и JAK-2 киназы), активация которого вызвала их транскрипцию, осуществляя регуляцию сигнального пути по принципу отрицательной обратной связи.

После фосфорилирования STAT-белки образуют димеры (причём не обязательно гомодимеры, могут быть и гетеродимеры) и транспортируются в ядро через ядерные поры. При этом показано, что в такой транспортировке их в ядро играет роль импортины α/β и RAN – белок. При этом структурный домен, распознающийся импортинами, образуется, скорее всего, при димеризации STAT – белков, а не присутствует в них изначально.

Как транскрипционные факторы STAT-1 и 3 активируют транскрипцию гена c-fos, протоонкогена, принадлежащего к выше охарактеризованным генам «раннего ответа», «запускающим» клеточный цикл, связываясь с Sis-индуцибельным элементом (SIE, Sis-inducibleelement) в его промоторе. Опыты с мышами показали, что отсутствие STAT-1 транскрипционного фактора не ведёт к существенному уменьшению роста тела, поэтому он, скорее всего, не является важным транскрипционным фактором для генов, ответственных за рост тела; дефицит STAT-3 приводил к высокой эмбриональной смертности по неясным причинам, что показывает, что STAT-1 и 3 имеют несколько разную роль в молекулярном механизме действия гормона роста.

Роль STAT-5 несколько иная. Наиболее интересно то, что он, а точнее STAT-5B, ответственен за тот физиологический эффект, который оказывают разные паттерны (ритмы) секреции гормона роста у самок и самцов. У самок, как было сказано выше, секреция идёт в пульсовом режиме, но концентрации гормона в пиках секреции его менее высокие, чем у самцов, а в периоды между пиками – более высокие, чем у самцов, у которых разница между концентрацией гормона в крови во время пика секреции и в межпиковый период может достигать двух порядков. То есть у самок количество гормона роста в крови более постоянно, чем у самцов, его действие на рецепторы более пролонгировано. STAT-5B связывается с так называемыми GAS-like (GAS-подобными) элементами в промоторах многих генов, активируя их транскрипцию. Среди них гены ферментов цитохромов Р-450 (CYP) семейств CYP2 и CYP3. Эти цитохромы отвечают за метаболизм эндогенных стероидов организма. Опыты на крысах показали, что «резкий» ритм пульсовой секреции гормона роста с чётко выраженными пиками и малой «базовой» секрецией гормона между пиками у самцов ведёт к преимущественной экспрессии генов CYP2C11 (андроген 16α- и 2α-гидроксилаза), CYP3A2 (стероид 6β-гидроксилаза), CYP2A4 (тестостерон 15α-гидроксилаза) и CYP4A2 (ω-гидроксилаза жирных кислот); у хомяков GAS-like элемент, связывающий STAT-5, идентифицирован в гене CYP3A10 (6β-гидроксилаза). У самок в условиях более «плавного» ритма секреции гормона роста экспрессируется преимущественно ген CYP2C12 (стероид 15β-гидроксилаза). Наблюдения за мышами, дефицитными по STAT-5B, у которых был удалён гипофиз, показали, что за более интенсивный рост самцов, обусловленный специфическим для них ритмом секреции гормона роста, ответственен именно STAT-5B. Косвенно подтверждает это то, что за время между двумя пульсами секреции гормона роста (2 часа) способность к новому фосфорилированию именно STAT-5B, а не у других факторов, восстанавливается. При этом серин/треонинкиназный ингибитор Н7 ускоряет процесс регенерации данного фактора, но точно роль его точно не известна, как неизвестно и ключевое отличие в механизмах регуляции активности STAT-5B по сравнению с другими STAT-белками, приводящими к тому, что именно через него происходит передача влияния более «резкой» пульсовой секреции гормона на транскрипцию генов специфических для самцов цитохромов Р-450.

Считают, что STAT-5 является тем транскрипционным фактором, который обуславливает индуцированное гормоном роста увеличение роста и массы тела, а также продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). В одной из клеточных культур β-клеток островков Лангерганса соматотропин посредством STAT-5 и при увеличении концентрации внутриклеточного Ca2+ стимулировал синтез и секрецию инсулина (объяснение, почему при избытке гормона роста возможна гиперинсулинемия), а в некоторых других клеточных линиях через STAT-5 гормон роста активировал транскрипцию гена β-казеина (хотя последнее больше присуще пролактину). Услиление общего липогенеза в организме также может быть обусловлено усилением транскрипции специфических генов STAT-5.

Гормон роста в первое время действия на клетки может вызывать в них инсулиноподобные эффекты, так например, как и инсулин, он на какое-то время активирует транспорт аминокислот в клетки, транспорт глюкозы и липогенез. В связи с этим было предположено, что гормон роста может активировать некоторые сигнальные пути, активируемые и инсулином. И это в действительности оказалось правдой. Оказалось, что гормон роста может активировать фосфорилирование IRS-белков (Insulinereceptorsubstrate), точно это доказано для IRS-1, 2 и 3 (но не IRS-4). Эти белки в случае связывания инсулина со своим специфическим рецептором, обладающим тирозинкиназной активностью, взаимодействуют с его цитоплазматическим доменом и фосфорилируются по остаткам тирозина. Но в случае гормона роста эти белки активируются иначе. Согласно последним данным активация этих белков идёт посредством JAK-2 киназы, а возможно для этого также требуются и некоторые адаптерные белки, потенциальные кандидаты на роль которых – Grb2 и CrkII. Одной из мишеней для IRS-белков является регуляторная субъединица p85 фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол и увеличивает количество в клетке его фосфорилированных производных: фосфатидилинозитол-3-фосфата, фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата, фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата. Хотя приводятся также данные, что возможна активация фосфоинозитол-3-киназы и без участия IRS-белков, при прямом связывании её регуляторных субъединиц с цитоплазматической частью рецептора гормона роста при связывании его с гормоном. Фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат – главный из фосфатидилинозитолов, требующихся для активации таких ферментов, как PDK-1 (piruvatedehydrogenasekinase, фермент, фосфорилирующий пируватдегидрогеназный комплекс и инактивирующий его), протеинкиназы В (PKB, синоним Akt-белок, это серин/треониновая киназа), киназ p70S6K (активирует гены раннего ответа, через её активацию гормон роста стимулирует дифференцировку адипоцитов) и p90RSK, некоторых протеинкиназ С (например δ, ε и ν-изоформ). Другие субстраты этой протеинкиназы – 6-фосфофруктокиназа и ГЛЮТ-4, фосфорилирование последнего скорее всего потенцирует его транслокацию в плазматическую мембрану, с чем и связан кратковременный инсулиноподобный эффект гормона роста на потребление клеткой глюкозы. И наконец, весьма важный субстрат PKB – это фосфодиэстераза, активируемая фосфорилированием и гидролизующая цАМФ до АМФ, уменьшение количества цАМФ в клетке. Этот эффект, вероятно, способствует смещению равновесия в жировой ткани в сторону липогенеза, поскольку цАМФ стимулирует протеинкиназу А, которая поддерживает в активном (фосфорилированном) состоянии гормончувствительную триацилглицероллипазу жировой ткани; при падении концентрации цАМФ в клетке адипоцита падает и активность этого фермента, что приводит к ингибированию всего процесса липолиза. PI3-киназа может также фосфорилировать белки IRS-1 и STAT3 (но по серинам, а не тирозинам), биологическое значение этого ещё не известно.

Отдельно важно сказать про протеинкиназу С. Структура фермента была описана выше, важно отметить, что при активации гормона роста в основном стимулируется протеинкиназа ε, возможно δ и ν. Специфичный для этого пути эффект – активация L-типа Ca2+ – каналов в клетках-мишенях гормона рост (рисунок №4)а. По всей вероятности эти каналы являются мишенями для протеинкиназы С, и фосфорилирование приводит к их активации. Возможен однако и другой механизм, согласно которому через JAK-2 киназу происходит активация фосфолипазы С γ-изоформы (PLC-γ), мобилизация кальция из внутриклеточного депо с участием инозитолтрифосфата и активация протеинкиназы С. Возрастание концентрации внутриклеточного кальция может приводить к активации транскрипции некоторых генов, например гена цитохрома P4502C12, к реорганизации актинового цитоскелета, активации клеточной пролиферации и другим эффектам.

Не так давно было высказано предположение, что с JAK-2 киназой связана (и активируется ею) FAK (FocalAdhesionkinase), или p125FAK, которая как оказалось участвует в проведении сигналов внутрь клетки не только от интегринов, но и от некоторых цитокиновых рецепторов, к суперсемейству которых принадлежит и рецептор гормона роста. Эта киназа относится к пролинбогатым тирозиновым киназам (proline-rich tyrosine kinase), подсемейству нерецепторных тирозинкиназ. Данная киназа участвует в активации PI3-киназы, при этом происходит её активация фосфорилированием и аутофосфорилирование самой FAK. Кроме того белок фосфорилируется Shc-киназой, после чего с ней ассоциируется белок Grb-2 и SOS, про которые было сказано выше. FAK может быть ответственна в активации MAP-каскада, и что весьма интересно, может фосфорилировать белки паксиллин и тензин – белки, связанные с актиновым цитоскелетом. Фосфорилирование их стимулирует распад существующих в цитоплазме под мембраной сети актиновых филаментов с последующей их реполимеризацией, что сопровождается движениями разных участков плазматической мембраны друг относительно друга, что может объяснить, почему действие гормона роста на моноциты (и наверное не только на них, но и на некоторые другие клетки иммунной системы) сопровождается стимулированием их миграции и хемотаксической активности.

Как видно, при активации рецептора гормона роста и связанной с этим активации JAK-2 запускаются одновременно несколько внутриклеточных сигнальных путей, которые могут частично «перекрываться» друг другом.


http://forum.anabolicshops.digital/index.php?attachments/5-jpg.3378/

Рисунок 5. Структура мультибелкового комплекса, образующегося при ассоциации с JAK-2 киназой, ассоциированной в внутриклеточным доменом рецептора гормона роста, прочих белков, связанных с цитоскелетом или инициирующим разные сигнальные пути

Это, а также то, что практически все сигнальные пути от рецептора гормона роста начинаются с непосредственной ассоциации белка-посредника с JAK-2 киназой, натолкнула исследователей на мысль о том, что при активации рецептора гормона роста и связанной с его цитоплазматическим участком JAK-2 образуется мультибелковый комплекс, в котором с JAK-2 киназой ассоциированы FAK и IRS-1 белки, а через них – белки, запускающие синальные пути, такие как p85PI3K, SHC, Grb-2, причём в этом принимают участие некоторые «адаптерные» белки, такие как Nck, CrkII, p130GAS, c-Cbl. Поскольку о них не было подробно сказано выше, целесообразно кратко охарактеризовать их.

CrkII – белок, имеющий в своём составе SH2 и SH3-домены, который активирует PI3-киназу и кроме того участвует в активации STAT-5 в комплексе с ещё одним белком (C3G). Этот белок важен для осуществления индуцируемой гормоном роста реарранжировке актиновых филаментов и в проведении митогенных сигналов от его рецепторов. Белок p130GAS по видимому связан с этим комплексом и выполняет смежные функции. Nck может участвовать в проведении сигнала по пути, связанным с IRS-белками, а c-Cblможет участвовать в негативной регуляции сигнализации от гормона роста. Этот белок на N-конце имеет PTB-домен (Phosphotyrosine-binding domain, домен, связывающий фосфорилированные тирозины), а на С-конце домен RING-finger (домен «безымянный палец»), в составе которого есть пролинобогащённая область и Zn2+ – связывающий домен типа «застёжка-молния», что роднит его с ферментами убиквитинлигазами, которые присоединяя убиквитин к белку-мишени стимулируют деградацию данного белка. Скорее всего, c-Cbl и есть такая убиквитинлигаза, специфичная к рецептору гормона роста и являющаяся терминатором сигнальных путей, им активируемых.


5.3 Соматомедины, их секреция, рецепторы и биологические эффекты

Гормон роста в клетках и тканях организма стимулирует продукцию инсулиноподобных факторов роста, или соматомединов, которые ответственны за некоторые биологические эффекты, вызываемые им, поэтому для полного понимания механизма действия гормона роста целесообразно кратко охарактеризовать эти вещества.

Инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1, ИФР-1), или соматомедин С – это одноцепочечный пептид основного характера, состоящий из 70 аминокислотных остатков. Инсулиноподобный фактор роста-2 (IGF-2, ИФР-2), или соматомедин А – также одноцепочечный пептид, но кислотного характера, включающий в себя 67 аминокислотных остатков. По первичной структуре белки гомологичны между собой и с проинсулином, откуда и пошло их название. Синтез их стимулируется через регуляцию транскрипции их генов через активацию гормоном роста латентных транскрипционных факторов – STAT-белков, связывающихся с GAS-like элементами в промоторах многих генов, в том числе гена ИФР-1, активируя их транскрипцию. При этом, по-видимому, наибольшую роль играет STAT-5B белок. Считается, что у человека и других млекопитающих главное место синтеза соматомединов – печень, хотя обнаружена их секреция и в других местах, например ИФР-1 секретируется в человеческих дермальных фибробластах, крысиных хондроцитах, в клетках теки фолликул яичника, ИФР-2 – в клетках гранулёзы яичников.

Считается, что секреция ИФР-2 менее зависима от концентрации в крови гормона роста, чем секреция ИФР-1. Кроме гормона роста на их синтез и секрецию влияют: стимулирующее – паратиреоидный гормон в остеобластах в отношении ИФР-1, но не ИФР-2; эстрогены – могут стимулировать их синтез в яичнике; холикальцитриол – стимулирует синтез ИФР-2, но ингибирует синтез ИФР-1.

У людей уровень транскрипции гена ИФР-1 в печени, почках и сердце мал по сравнению с транскрипцией ИФР-2, но растёт с возрастом (в среднем, при нормальном уровне гормона роста, относительно ИФР-1), в то время как на крысах было показано, что ИФР-2 экспрессируется больше в плодный период развития, и его экспрессия после рождения снижается.

В крови 95% всего количества соматомединов циркулирует в связанном с белками виде. Связывающие их белки были названы IGFBP – Insulinegrowthfactorbindingproteins (белки, связывающие инсулиноподобные ростовые факторы). Всего их известно шесть. Они изучены уже достаточно полно, о них можно сказать следующее. Все они включают в себя 200-300 аминокислотных остатков, имеют в составе примерно 18 дисульфидных внутримолекулярных связей. IGFBP-1 и 2 имеют на своём С-конце последовательность аминокислот аргинон-глицин-аспартат, что роднит их с некоторыми белками межклеточного матрикса. IGFBP-3, 4, 5 и 6 в разной степени гликозилированы. IGFBP-1 связывает ИФР-1 и 2 с примерно одинаковой аффинностью, причём его аффинность к ним примерно в 5 раз выше, чем их рецепторов к ним. Белок экспрессируется в почках и печени. IGFBP-2 экспрессируется в основном у плода и в основном в мозге. Его сродство к ИФР-2 в 3 раза выше, чем к ИФР-1, и в общем выше к ним, чем у IGFBP-1. IGFBP-3 в крови находится в составе некоего 150кДа – связывающего ИФР комплекса (совместно с так называемой кислотолабильной субъединицей, Acid Labile Subunit), у крыс синтезируется печенью, почками, плацентой, в матке и яичнике. IGFBP-4 – в фибробластах. IGFBP-3 и 4 связывают с одинаковой аффинностью ИФР-1 и 2. IGFBP-5 – обладает наивысшим сродством к ИФР, связывая их в 50 раз сильнее, чем их рецепторы, его синтез отмечен в яичниках, плаценте и клетках остеосаркомы человека. Особенностью IGFBP-6 был обнаружен в цереброспинальной жидкости, в фибробластах и остеосаркоме, его особенность – в 10-100 раз более высокое сродство к ИФР-2, чем к ИФР-1. Наибольшая концентрация в крови – у IGFBP-3 (5мкг/мл), 2 (150нг/мл) и 1 (50нг/мл). IGFBP-1,2,4,6 могут образовывать так называемый 40кДа – связывающий ИФР комплекс.

При связывании с IGFBP период полужизни ИФР в крови увеличивается. Так если для свободного ИФР-1 он составляет 10 минут, то для его же в составе 40кДа – комплекса – 30 минут, а в составе 150кДа – комплекса, куда входит IGFBP-3, даже 10-12 часов.

До сих пор не ясно, секретируются ли в крови ИФР и IGFBP по отдельности, или уже в составе единых комплексов. IGFBP ингибируют взаимодействие ИФР со своими рецепторами, хотя IGFBP-1 и 2 в опытах стимулировали митогенную активность ИФР-1. На счёт регуляции синтеза и секреции IGFBP гормоном роста известно точно лишь то, что тот стимулирует синтез IGFBP-3.

На клетках-мишенях для ИФР есть специфические рецепторы. По видимому наиболее важен так называемый «рецептор к ИФР-1». Не смотря на название, он может связывать не только ИФР-1, но и ИФР-2, хотя и с меньшей в 2-10 раз аффинностью. Рецептор может активироваться и инсулином, но сродство к нему в 100-500 раз ниже, чем к ИФР-1. Этот рецептор очень похож на инсулиновый рецептор. Он также трансмембранный гетеротетрамер состава α2β2 и тирозинкиназный домен на цитоплазматическом участке β-субъединицы. Причём как и в случае инсулинового рецептора, непосредственным субстратом, который он фосфорилирует, является белок IRS-1 (синоним ppI85). Тот далее по средством своих SH2 доменов активирует PI3-киназу фосфорилированием. Как уже упоминалось выше применительно к активации этой киназы напрямую гормоном роста через свой рецептор, PI3-киназа ответственна за такие биологические эффекты, как усиление потребления глюкозы, липогенеза, стимуляцию транскрипции некоторых генов, активацию клеточного цикла. Инсулин также обладает митогенной активностью (действуя через свои специфические рецепторы), но ИФР-1 стимулирует митогенную активность в меньших, чем он, концентрациях.

Имеется и так называемый «рецептор к ИФР-2». Он ещё плохо изучен, но уже ясно, что этот трансмембранный белок с большим внеклеточным, единственным трансмембранным и коротким цитоплазматическим доменом идентичен катионнезависимому маннозо-6-фосфатному рецептору. Внеклеточный домен имеет отдельные сайты связывания для остатка маннозо-6-фосфата и ИФР-2. При этом рецептор сопряжён с Gi2 – белком (ингибирует аденилатциклазу), связывание рецептора с ИФР-2 активирует Gi2 – белок, а связывание с маннозо-6-фосфатом его ингибирует. Полагают, что основную часть своих биологических эффектов соматомедины оказывают через «рецептор к ИФР-1», поскольку эффекты, возникающие при активации «рецептора к ИФР-2» пока трудно интерпретируемы однозначно. К основным общим биологическим эффектам соматомединов относят стимуляцию роста организма, прибавление в весе, рост эпифизов костей и их продольный рост. Но в этом плане непосредственно сам гормон роста оказывает более существенные эффекты. Но отмечено, что если гормон роста обуславливает (без соматомединов) равномерный рост всех частей тела, а также печени, то ИФР-1 более усиливает рост почек, селезёнки, тимуса и головного мозга. Отмечено, что ИФР-1 влияет и непосредственно на функции почек, усиливая клубочковую фильтрацию и увеличивая количество протекающей через почки плазмы крови. Ещё одно важное значение ИФР-1 в том, что он участвует в петле отрицательной обратной связи регуляции концентрации гормона роста в крови. Действуя на уровне гипоталамуса, он стимулирует секрецию соматостатина и ингибирует секрецию соматолиберина, а на уровне гипофиза ингибирует секрецию гормона роста.

5.4 Суммарные биологические эффекты гормона роста

Теперь можно кратко обобщить биологические эффекты гормона роста, связав их с выше описанными молекулярными механизмами действия гормона роста. Первичные эффекты гормона роста кратковременны и инсулиноподобны и заключаются в основном в:

1. Усиление потребления глюкозы. Происходит посредством активации инсулиновым рецептором через белки IRS-1,2 и 3 фосфатидилинозитол-3-киназы с последующей активацией протеинкиназы В, которая фосфорилирует ГЛЮТ-4, что активирует его транслокацию в плазматические мембраны и транспорт глюкозы в клетки.

2. Усиление липогенеза. Та же протеинкиназа В фосфорилирует и активирует фосфодиэстеразу, уменьшающую концентрацию цАМФ в клетке и таким образом инактивирующая триацилглицероллипазу, смещая равновесие в сторону липогенеза .

Основные, длительные эффекты гормона роста заключаются в:

1. Стимуляция роста тела, стимуляция роста эпифизов трубчатых костей и их продольного роста, удлинение периода роста, стимуляция увеличения мышечной массы. Связано с активацией гормоном роста через специфические рецепторы МАР-каскада и STAT-белков, что сопровождается не только активацией транскрипции генов раннего ответа с последующей стимуляцией клеточного цикла, но и со стимуляцией через p90rskSRF-белка, стимулирующего экспрессию многих мышечных белков (актина, миозина, тропонина, тропомиозина, креатинкиназы и некоторых других). Данный эффект связан с активацией и синтеза белка вообще благодаря стимуляции транспорта аминокислот в клетки мышц, печени и т.д. Гормон роста усиливает эти процессы, особенно на уровне отдельных органов и тканей, через усиление продукции соматомединов в них.

2. Усиление глюконеогенеза в печени. Скорее всего происходит благодаря индукции синтеза специфических ферментов (через STAT- MAP-сигнальные пути), например глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Возможен и механизм, согласно которому через активацию синтеза фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатов происходит активация PDK-1 (киназы пируватдегидрогеназы), фосфорилирующей прируватдегидрогеназный комплекс и его инактивирующей. Тем самым утилизация пирувата замедляется, что увеличивает вероятность того, что тот пойдёт на глюконеогенез.

3. Усиление липолиза в жировой ткани. Этот эффект противоположен раннему эффекту и эффекту инсулина. ТАГ-липаза активируется путём фосфорилирования-дефосфорилирования. Активен фермент в фосфорилированной форме. Может быть связан с активацией какой-либо протеинкиназы в цитозоле через МАР-киназный путь, например p90rsk или p70rsk, фосфорилирующие (возможно, с участием дополнительных посредников) этот фермент. Возможна индукция синтеза фермента с участием STAT-белков.

4. Снижение утилизации глюкозы в жировой ткани и мышцах. Связана с ингибиторным влиянием PDK-1 на прируватдегидрогеназный комплекс, возможно репрессией синтеза соответствующих ферментов (глюкокиназы, фосфофруктокиназы-1, пируваткиназы). Поскольку за синтез гликогена ответственна гликогенсинтаза, которая при фосфорилировании кальмодулинзависимой протеинкиназой и киназой фосфорилазы, зависимой от кальмодулина, инактивируется, то увеличение концентрации Ca2+ в мышечной клетке и связанное с этим кальмодулинзависимое активирование данных киназ может остановить гликогеногенез, что автоматически замедлит и потребление клеткой глюкозы. А гормон роста, в свою очередь, через активацию L-типа Ca2+ – каналов по средством пути, связным с IRS-белками, PI3K и протеинкиназой С, либо через освобождение Ca2+ из внутриклеточных депо через активацию JAK-2 киназой γ-изоформы фосфолипазы С и продукцию фосфатидилинозитол-1,4.5-бисфосфата может увеличивать концентрацию Ca2+ в клетке.

5. Повышение концентрации глюкозы и жирных кислот в крови – прямое следствие активации липолиза в жировой ткани и глюконеогенеза в печени.

6. Задержка Na+ и неорганических фосфатов. Не основной, но точно установленный эффект гормона роста. Можно предположить, что это – сопутствующий эффект при увеличении общего синтеза белков. В клетках почечных канальцев вместе с другими белками может активироваться синтез Na+ – каналов, транспортирующих эти ионы из почечных канальцев в их эпителий, и Na+/К+ – АТФазы, переносящей ионы натрия далее в межклеточное пространство; не исключён и эффект опосредованный, через ИФР-1. стимулирующий интенсивность фильтрации первичной мочи в почках.

7. Гиперплазия β-клеток и стимуляция синтеза инсулина. В организме возможно опосредованное влияние на секрецию инсулина гормоном роста через повышение им концентрации глюкозы в крови (активация глюконеогенеза в печени), в случае культуры клеток результат объясним возможным активированием транскрипции гена инсулина через STAT-5 и повышением концентрации внутриклеточного Ca2+.

8. Стимуляция иммунитета. Может быть связана с активацией подвижности клеток моноцитарного ряда (моноциты, макрофаги) через активацию FAK, фосфорилирующую паксиллин и тензин, что способствует реарранжировке (распаду, а затем вновь сборке по-иному актиновых филаментов), обуславливающую возможность изменения клеточной формы и возможность подвижности данных клеток.

9. Стимуляция лактогенеза. Как бы «побочный» эффект гормона роста, связанный с тем, что подобно пролактину он через свои рецепторы может активировать STAT-5, ответственный за транскрипцию генов, обуславливающих данный эффект, например β-казеина.

Таким образом, в общих чертах ясна картина молекулярных механизмов действия гормона роста, хотя многие вещи являются ещё не до конца понятыми и продолжают исследоваться.

 

6. Эндокринные патологии, связанные с гормоном роста и их лечение
6.1 Болезни, связанные с недостаточностью гормона роста

Совокупность болезней, связанных с нарушением роста (отставанием в росте) и физиологического развития организма вследствие нарушений синтеза и секреции гормона роста, регуляции его синтеза и секреции или чувствительности тканей к нему принято называть гипофизарным нанизмом (синонимы – карликовость, наносомия). При этом у большинства пациентов нарушения при этом затрагивают не только гормон роста, но касаются и других тропных гипофизарных гормонов. Частота встречаемости данной патологии по разным данным от 1/30000 до 1/3000.

Телосложение больных пропорциональное, хотя эти пропорции больше соответствуют детскому возрасту. Кожа бледная, часто с желтоватым оттенком, иногда наблюдается цианоз – «мраморность» кожи. Иногда (но не всегда) наблюдается задержка окостенения и дифференциации скелета. Наблюдают часто недоразвитие половой системы, хотя пороки её встречаются редко. Возможно нарушение функции щитовидной железы из-за нарушения преобразования тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3), вместо него образуется «реверсивный» трийодтиронин, не активный биологически. Интеллект чаще не нарушен, хотя иногда наблюдают инфантилизм. При исследовании биоэлектрической активности мозга отмечают неравномерность α-ритма по амплитуде и частоте, повышенное содержание δ и θ-ритмов. Для углеводного обмена больных характерно пониженное содержание эндогенного инсулина, но повышенная чувствительность к экзогенному инсулину; тенденция к гипогликемии натощак и гипергликемии при физических нагрузках. Часта артериальная гипотония.

У человека чаще всего гипофизарный нанизм – наследственное заболевание, вызываемое разными причинами, причём такая патология чаще встречается в странах Ближнего и Среднего Востока и в Африке, чем в России и странах ближнего зарубежья. После подробного изучения этиологии и патогенеза наследственного гипофизарного нанизма выяснилось, что это не одно, а группа заболеваний. Вот краткая характеристика некоторых из них (на примере заболеваний у человека).

Наследственная изолированная недостаточность гормона роста. Может быть четырёх типов. I тип связан с делецией гена гормона роста и наследуется по аутосомному рецессивному типу. II тип связан с нарушением регуляции секреции соматотропина на уровне гипоталамуса и также передаётся по аутосомному рецессивному типу. III тип – нарушение синтеза гормона роста, связанное с самим гипофизом, передаётся по аутосомному доминантному типу. IV тип – недостаточность гормона роста с неизвестной этиологией, передающаяся сцеплено с Х-хромосомой. При I типе изолированной недостаточности гормона роста его практически не обнаруживают в крови, при всех остальных – содержание его сильно понижено. Содержание инсулина при всех данных патологиях понижено (кроме III типа, в этом случае оно повышено). Содержание ИФР-1 в крови ниже нормы, все четыре формы, чаще всего, могут лечиться введением соматотропина. Отмечается при всех данных типах: резкая низкорослость, дифференцировка скелета чаще соответствует возрасту, турецкое седло в нормальном состоянии, нормальное развитие скелета и половое развитие, нормальная функция щитовидной железы, хороший интеллект. Иногда, когда говорят о гипофизарном нанизме в узком смысле, подразумевают из всех его видов именно наследственную изолированную недостаточность гормона роста.

Пангипопитуитаризм. Развивается медленнее изолированной недостаточности гормона роста. Связан с различными дефектами на уровне гипоталамуса и гипофиза. Различают два типа заболевания: тип I передаётся по аутосомно-рецессивному механизму, а II – сцеплено с Х-хромосомой. Концентрации соматотропина, ИФР-1 и инсулина в крови больных понижена, лечение экзогенным гормоном роста даёт всегда положительные результаты. Основные отличия от изолированной недостаточности гормона роста разных типов заключается в том, что имеется не только резкое отставание в росте, но и отставание в дифференцировке скелета, половом развитии, хотя нарушений развития скелета нет; к тому же у больных пангипопитуитаризмом снижена функция щитовидной железы, низкая концентрация АКТГ в крови, низкое содержание гонадотропных гормонов.

Биологическая неактивность гормона роста. Вызывается тми мутациями гормона роста, которые не отражаются на его синтезе и секреции, но понижают его сродство связывания с рецепторами. Концентрация гормона роста в крови пациентов нормальная, иногда даже повышенная (дефектный гормон роста не только не действует на ткани, но и не ингибирует свой синтез по короткой петле обратной связи), ИФР-1 нормальная или сниженная, введение экзогенного соматотропина даёт положительный эффект. Кроме нормальной концентрации гормона роста болезнь практически во всём похожа на наследственную изолированную недостаточность гормона роста.

Нанизм Ларона. Возникает вследствие дефекта рецептора гормона роста на гепатоцитах и связанному с этим снижению синтеза печенью ИФР-1 и ИФР-2. Наследуется по аутосомному рецессивному типу. Концентрация гормона роста в крови повышенная (из-за недостатка ИФР нарушается петля обратной связи регуляции его секреции). Концентрация инсулина понижена. Что важно, лечение экзогенным гормоном роста не оказывает эффекта (клетки к нему нечувствительны, как и к собственному). Отмечается резкое отставание в росте, но при этом нормальная дифференцировка скелета и нормальное его развитие, половое развитие не заторможено, либо не сильно заторможено, уровень АКТГ, гонадотропинов и функция щитовидной железы не нарушается.

Карликовость африканских пигмеев. Это – результат нарушения передачи внутриклеточного сигнала от рецептора гормона роста. Заболевание очень похожа на нанизм Ларона, в том числе и невозможностью лечить его введением экзогенного соматотропина, и основной клиникой, но в отличие от него наследуется по аутосомному доминантному типу.

Возможны и другие причины наследственного гипофизарного нанизма, например снижение чувствительности к ИФР-1. Нанизм может наблюдаться и при некоторых других редких наследственных заболеваниях – синдроме Гетчинсона-Гилфорда, синдроме Рассела-Сильвера, синдромы Секкеля, синдроме Прадера-Вилли, синдроме Лоуренса-Муна-Барде-Бидля и некоторых других. Низкорослость может наблюдаться и при синдромах, не связанных напрямую с гормоном роста, например синдроме Иценко-Кушинга (избыток глюкокортикоидов тормозит секрецию гормона роста), синдроме Мориака (низкорослость и инфантилизм сопровождают тяжёлую форму инсулинозависимого сахарного диабета).

Большую группу больных с гипофизарным нанизмом составляют больные с разыми органическими патологиями ЦНС, возникающими внутриутробно или в детском возрасте (церебрально-гипофизарный нанизм). Этиология данных патологий связана с недоразвитием гипофиза, турецкого седла, атрофией его при сдавливании опухолью (краниофарингиомой, хромофобной аденомой, менингиомой, глиомой), травматическими повреждениями гипофиза, что часто случается при многоплодной беременности и патологических родах. Имеют значения и инфекционные повреждения (у человека – туберкулёз, сифилис, малярия, токсоплазмоз, энцефалиты).

Дополнительные факторы, усугубляющие патогенез нанизма, могут быть несбалансированное кормление, неблагоприятные условия внешней среды, гломерулонефрит, цирроз печени (в последних двух случаях из-за нарушения синтеза соматомединов).

Лечение нанизма довольно длительно. У детей с неясной этиологией болезни вначале 6-12 месяцев назначают общеукрепляющее лечение: полноценное питание с увеличенным содержанием животных белков, овощей и фруктов, препараты витаминов А, D, кальция и фосфора. Лишь при отсутствии достаточных сдвигов в росте и развитии приступают к гормонотерапии. Для неё используют в гуманной медицине лишь соматотропин человека и приматов (поскольку гормон обладает видовой специфичностью). Широко используют препарат, выделенный из гипофиза людей, умерших от неинфекционных и неопухолевых болезней, получен и генно-инженерный соматотропин с использованием E. coli. Возрастных ограничений для лечения не установлено. Минимальные эффективные дозы, используемые в первый период лечения, составляют 30-60мкг/кг массы тела, наиболее эффективные дозы 2-4 мг 3 раза в неделю. Апробированы два метода лечения: непрерывный и прерывистый с курсами по 2-3 месяца и последующими интервалами между ними. При длительном непрерывном лечении среднее увеличение роста составило 0,82см/мес., массы тела – 0,38кг/мес. При прерывистом соответственно 0,75см/мес. и 0,4кг/мес. Непрерывный курс лечения имеет эффект 1-1,5 года, а прерывистый 3-4 года. Важно применение анаболических стероидов. Лечение проводится несколько лет с заменой одних препаратов другими, менее активных более активными. Лечение проводится курсами, одномоментно назначают лишь один препарат, комбинировать их для усиления ростового действия нецелесообразно. Рекомендуемые дозы препаратов: неробола – 0,1-0,15мг/кг массы тела в сутки перорально, нероболила 1мг/кг внутримышечно раз в месяц (месячная доза вводится в 2-3 приёма), ретаболила 1мг/кг массы тела в месяц внутримышечно. При гипотериозе, сопутствующем нанизму, целесообразно совместно назначать тиреоидные гормоны. С 15-16 лет в случае мальчиков (но не раньше) начинают применять хорионический гонадотропин, девочкам старше 16 лет – эстрогены. Целенаправленное и систематическое лечение нанизма даёт выраженные эффекты. Так согласно исследованиям (на примере 175 больных) в ходе этого лечения у 21% больных удалось увеличить рост на 30см, у 61% – на 31-50см, у 18% – на 51-60см и более.

6.2 Болезни, связанные с избытком гормона роста

Эти болезни – гигантизм и акромегалия. Гигантизм (макросомия) – заболевание детей и подростков с незакончившимся физиологическим ростом, характеризующееся превышающим физиологические границы сравнительно пропорциональным эпифизарным и периостальным увеличением костей, мелких тканей и органов. Акромегалия – ускоренный рост тела, но не в длину, а в ширину, что проявляется в диспропорциональном периостальном увеличении костей скелета и внутренних органов, которое сочетается с характерными нарушениями обмена веществ.

Как и гипофизарный нанизм, акромегалия может быть наследственной, примерно у 40% больных обнаруживается мутация в αs – субъединице G-белка плазматической мембраны соматотрофных клеток, в результате чего последняя теряет ГТФазную активность; по этой причине развивается продолжительная активация аденилатциклазы, повышенная концентрация цАМФ в соматотрофоцитах повышает уровень транскрипции гена гормона роста через активацию его CREB – транскрипционного фактора (фосфорилированием протеинкиназой А). Однако другие данные говорят о том, что в 99% случаев причина гигантизма и акромегалии – аденомы гипофиза, секретирующие гормон роста. В 45% случаев подобные опухоли продуцируют только соматотропин, в 30% – ещё и пролактин, а в 25% случаев и другие гормоны (тиреотропный гормон, фолликулостимулирующий гормон и др.). Встречаемость заболевания не зависит от пола и составляет 40-60 случаев на миллион. Кроме того причинами могут быть первичные патологии гипоталамуса и вышележащих отделов ЦНС, повышение чувствительности клеток к соматотропину, опухоли, стимулирующие соматотропин-релизинг гормон.

Гигантизм и акромегалия имеют одни и те же этиологические причины, но гигантизм проявляется у подростков, а акромегалия – у взрослых. Характерные жалобы при акромегалии – головная боль, изменение внешности, увеличение размеров кистей и стоп. Головная боль возникает вследствие превышения внутричерепного давления и (или) компрессией диафрагмы турецкого седла растущей опухолью. Изменение черт лица проявляются в их огрублении, увеличении надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти с нарушением прикуса (прогнатизм) и расширением межзубных промежутков. Отмечают укрупнение стоп и кистей, гипертрофию мягких тканей лица – носа, губ и ушей, язык увеличен. Увеличение объёма мышечной ткани происходит в основном не за счёт самих волокон, а за счёт разрастания соединительнотканных образований, поэтому развивается миопатия. У больных также гипертрофируется хрящевая ткань, формируется низкий осиплый голос. Разрастается паренхима и строма всех внутренних органов: лёгких, сердца, печени, поджелудочной железы, кишечника, селезёнки. На начальных этапах это почти не отражается на их функциях, но в дальнейшем проявляются признаки легочной, сердечной и почечной недостаточности. Наблюдают атеросклеротические изменения сосудов, повышение артериального давления (30% больных). Из-за нарушения проводимости дыхательных путей возможен синдром остановки дыхания во время сна (90% больных). У 30% больных развиваются парестезии, что связано со сдавливанием нервов гипертрофированными костными структурами или мягкими тканями, например карпальный синдром, сопровождающийся анемией и потерей чувствительности пальцев рук. У 25% женщин отмечают галакторею. Разрастание хрящевой ткани (артралгия) обуславливает нарушение функций суставов, увеличение количества потовых желёз – повышенную потливость, активация и гипертрофия сальных желёз – характерный её вид (плотная, утолщённая, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы) и утолщение.

Развитие заболевания включает следующие стадии: преакромегалитическую (трудно диагностируемые первые признаки), гипертрофическую (гипертрофия и гиперплазия тканей и органов), опухолевую (опухоль гипофиза сдавливает окружающие ткани, в результате чего повышается внутричерепное давление, глазные и неврологические нарушения) и кахектическую (кровоизлияния в опухоль гипофиза с последующим развитием пангипопитуитаризма).

По анатомо-физиологическому различают гипофизарную и гипоталамическую формы акромегалии. Для первой характерна автономность опухоли, независимость секреции ею соматотропина от концентрации глюкозы в крови, препаратов, действующих на ЦНС. Для второй характерна чувствительность секреции соматотропина к глюкозе, чувствительность к препаратам, действующим на ЦНС, сохранение ритмов секреции соматотропина. Выделяют также доброкачественную и злокачественную формы. Доброкачественная возникает у лиц старше 45 лет, характеризуется отсутствием выраженных клинико-лабораторных признаков процесса, может продолжаться 10-30 лет и более. Злокачественная акромегалия возникает в молодом возрасте, характеризуется значительным развитием клинических признаков, выходом опухоли гипофиза за пределы турецкого седла, продолжительность жизни больных без лечения 3-4 года.

Акромегалию следует отличать от болезни Педжета, синдрома Бамбергера-Мари, конституционного высокого роста, синдрома Клайнфелтера.

Лечение. Должно быть комплексным. Наиболее распространены различные виды внешнего облучения (облучение гипофиза рентгеновскими, γ-лучами и протонным пучком, в дозе 45-150Гр в зависимости от размера опухли). Реже имплантируют в гипофиз радиоактивные изотопы, например Au-198, Y-90 и криодеструкцию опухоли жидким азотом. Из хирургических методов в случае, если опухоль не вышла за пределы турецкого седла, методом выбора является селективная трансназальная транссфеноидпальная аденоэктомия, осложнения при операции (ликворея, менингит, геморрагия) редки (менее 1%). При более значительных размерах опухоли адренэктомия проводится трансфронтальным доступом. Нужно учитывать, что в случае небольших инкапсулированных аденом оперативное лечение может привести к ремиссии заболевания, в случае опухоли с экстрацеллюлярным ростом неэффективно. Фармакологическое лечение заключается в использовании препаратов, влияющих на моноэргические системы мозга, таких как α-адреноблокаторы (фентоламин) и антисеротонинергические препараты (ципрогептадин, метисергид), стимуляторы дофаминовой системы (L-допа, апоморфин, бромокрептин, норпролак, парлодел). Перспективно применение соматостатина (и его аналогов – октреотида, ланреотида), но непродолжительность его действия ограничивает его клиническое применение. Используют и блокаторы рецепторов гормона роста (пегвисомант), особенно при неэффективности прочих методов.



Заключение

Таким образом, понятно, что вопрос, касающийся молекулярных механизмов синтеза, секреции и биологического действия гормона роста далеко не простой. Построение общей картины сильно осложняет наличие сложных регуляторных механизмов синтеза и секреции, нескольких различных, но взаимодействующих между собой сигнальных путей, активация которых гормоном роста возможна через один и тот же рецептор, в одной и той же клетке-мишени, большое число генов, кодирующих самые разнообразные по функциям белки, транскрипция которых активируется им, наличие дополнительных посредников в цепи механизма биологического действия гормона на уровне целого организма (соматомединов), существование в крови белков, связывающих как сам гормон роста, так и эти соматомедины. Более того как видно из выше приведённого, ранние и поздние эффекты гормона роста могут быть противоположными (например в отношении потребления глюкозы и липогенеза). Плюс ко всему имеются отличия в ритмах секреции у самцов и самок млекопитающих, что приводит к индукции транскрипции у них различных генов, механизм чего на сегодняшнее время ещё точно не установлен.

Молекулярные механизмы действия гормона роста в общих чертах ясны, но вот некоторые тонкие детали этого процесса ещё предстоит описать будущим его исследователям. В связи с этим исследования данного гормона, молекулярных механизмов его действия обуславливаемых ими биологических эффектов ещё продолжаются.

 

Гормон роста. - Что это и как это действует?

Даже удивительно, что вообще за шум вокруг гормона роста (ГР)?

Читайте дальше и Вы откроете науку, которая стоит за правдой...

Наблюдение, что секреция гормона роста (ГР) замедляется при ожирении и обратима при потере веса, подсказало проведение большой группы исследований, которые помогли нам понять, как ГР действует на адипоциты для того, чтобы регулировать липолиз и липогенез.Соответственно, мы начинаем понимать, как адипоциты, как органы секреции, влияют на регулирование секреции ГР.

Замедленная секреция ГР при ожирении, а также преимущественно липолитические эффекты ГР подсказали проведение ряда исследований, в которых ГР успешно использовался для индуцирования значительной потери веса у пациентов с ожирением.

В этом кратком обзоре я хотел бы сначала рассмотреть влияние ГР на функцию адипоцитов, потом обратиться к обратному предмету регулированию адипоцитами секреции ГР с особым вниманием на то, как ожирение замедляет секрецию ГР.Наконец, мы посмотрим, как ГР терапевтически использовался для лечения ожирения.

Физиологическое воздействие ГР на адипоциты

Два энзима активны в адипоцитах, которые представляют первостепенную важность в регулировании липогенеза (накопления жира) и липолиза (разложение накопленных триглицеридов на свободные жирные кислоты [СЖК]) – это липопротеин липаза (ЛПЛ) и гормон-чувствительная липаза (ГЧЛ), на обоих влияет ГР.Накопление триглицеридов в жировой ткани управляется преимущественно ЛПЛ.

Триглицериды переносятся в жировые клетки для хранения в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) и хиломикронов.ЛПЛ синтезируется адипоцитами и потом секретируется в межклеточное пространство, после чего она прикрепляется к просветной части сосудистого эндотелия сосудов, доставляющих адипоциты.Именно гидролиз триглециридной фракции ЛОНП и частиц хиломикронов высвобождает СЖК, которые захватываются адипоцитами.

Было показано, что ГР оказывает ингибирующий эффект на адипозную ЛПЛ (1, 2) с сокращением активности ЛПЛ, более выраженным в отложениях внутрибрюшного жира, чем подкожного (3).Как именно ГР ингибирует ЛПЛ- неясно.По-видимому, лечение ГР не влияет на экспрессию гена ЛПЛ или уровни иРНК, так что предполагается, что влияние – посттрансляционное, с ГР неким образом, препятствующим деятельности энзима (1).

В любом случае, итоговый эффект состоит в том что ГР сокращает поглощение свободных жирных кислот жировыми клетками, в четком антилипогенном эффекте.

Нужно отметить, что ряд других гормонов значительно влияет на активность ЛПЛ.Инсулин - это гормон с наибольшей способностью стимулировать активность ЛПЛ, участвуя в хорошо известном липогенном эффекте этого гормона.Катехоламины (например: адреналин), напротив, сильные отрицательные регуляторы ЛПЛ, способствующие ее способности блокировать накопление жира.Тестостерон и эстроген оба ингибируют ЛПЛ, способствуя их свойствам сжигать жир (4).

Второй энзим, который преобладает в адипоцитном метаболизме - это гормон чувствительная липаза (ГЧЛ).ГЧЛ несет ответственность за гидролиз накопленных триглицеридов в глицерол и свободные жирные кислоты.СЖК, гидролизованные таким образом, могут покидать адипоцит и перемещаться в крови к другим тканям, где они могут использоваться как топливо, преимущественно в рабочих мышцах (Как адипоциты, входящие с жирами, глицерольная часть триглицеридов должна удаляться для того, чтобы свободные жирные кислоты покинули жировые клетки).

ГР усиливает действие ГЧЛ двумя путями.Во-первых: ГЧЛ активируется катехоламинами, которые действуют, как агонисты бета 1, бета 2 и, возможно, бета 3 рецепторам в адипоцитах.Вот как симпатомиметические лекарства, такие как <запрещенный к употреблению препарат> и кленбутерол стимулируют сжигание жира:Они действуют, как бета агонисты, чтобы стимулировать ГЧЛ.Было показано, что ГР способен индуцировать рецепторы бета 2 в адипоцитах; большее количество рецепторов бета 2 означает большую активность ГЧЛ (5).

Кстати говоря, это - один из путей, которым андрогены стимулируют также липолиз, посредством положительной регуляции адренорецепторов.Бета-рецепторы используют циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) «второго мессенджера» для того, чтобы передать свой сигнал в клетку, что, в конце концов, активирует ГЧЛ.Сигнал заканчивается энзимной фосфодиэстеразой.Было показано, что ГР способен блокировать фосфодиэстеразу, пролонгируя активность ГЧЛ (5).

Итак, мы видим, что ГР стимулирует липолиз через ГЧЛ двумя путями:он положительно регулирует рецепторы, которые активируют ГЧЛ и это пролонгирует передачу сигналов, которая поддерживает функционирование ГЧЛ.

Помимо воздействия на метаболическое функционирование адипоцитов, ГР управляет дифференцированием и пролиферацией адипоцитов.Дифференцирование относится к процессу, посредством которого преадипоциты активируют гены, которые направляют их на путь становления полностью функционирующих зрелых адипоцитов, способных выполнять вышеописанные метаболические и секреторные процессы, а также хранения липидов.

Пролиферация относится к увеличению количества клеток посредством повторяющегося деления клеток. Здесь смешиваются действия ГР. Мы знаем, что ГР стимулирует выработку печенью инсулино-подобного фактора роста 1 (ИФР-1), который отвечает за многие метаболические и, возможно, анаболические действия ГР. Было показано, что ИФР-1 способно стимулировать пролиферацию преадипоцитов, увеличив пул потенциальных взрослых жировых клеток (6). С другой стороны, ГР сам ингибирует дифференцирование этих клеток предшественников во взрослые адипоциты. Несмотря на это противоречивое воздействие ГР/ИФР-1 на пролиферацию и дифференцирование адипоцитов, результирующим эффектом лечения ГР лиц с ожирением в ряде исследований является сокращение ожирения.

Свободные жирные кислоты и секреция ГР

ГР и СЖК функционируют вместе в процессе регулирующей обратной связи.Мы видели выше, как ГР стимулирует липолиз, приводя к образованию повышенных уровней СЖК.СЖК, в свою очередь, действует как отрицательная обратная связь и ингибирует секрецию ГР.Считается, что циркулирующие свободные жирные кислоты, содержание которых повышено при ожирении, частично отвечают за подавление ГР, наблюдаемое в этом состоянии (Уровни СЖК в плазме при ожирении повышаются преимущественно из-за того, что количество СЖК высвободившееся из расширенной массы жировой ткани, превышает нормальное, хотя скорость липолиза из отдельных жировых клеток оказывается нормальной).

Общепринято, что циркулирующие СЖК быстро разделяются на части в плазменных мембранах клеток гипофиза, секретирующих ГР.Считается, что это изменяет функцию протеинов, заключенных в плазменной мембране, возмущая передачу сигналов между клетками и ингибируя высвобождение ГР (9).Исследования на животных показали, что СЖК также способны прямо воздействовать на гипоталамус, чтобы повысить высвобождение соматостатина с результирующим ингибиторным эффектом на высвобождение ГР.

Наличие этого гипоталамусного эффекта у людей - спорно (10).По-видимому, ни один из известных стимулов высвобождения ГР не способен обойти подавляющие эффекты повышенного содержания СЖК.Как пример актуальности для атлетов, хорошо известным стимулом высвобождения ГР являются физические упражнения.Внешне парадоксально, физические упражнения также повышают уровни СЖК кислоты, поскольку липолиз повышается для того, чтобы доставлять СЖК к мышцам, для того, чтобы они служили источником топлива.

Однако, поскольку во время упражнений выделяется никотиновая кислота, мощный ингибитор высвобождения СЖК из адипоцитов, низкие уровни СЖК, как результат поступления никотиновой кислоты, были связаны с 3-6 кратным повышением концентраций гормона роста в результате упражнений.Отсутствие доступности СЖК, как основы топлива, также отрицательно влияет на физическую работоспособность.

Это может иметь практическое значение для любого, использующего никотиновую кислоту для повышения уровней холестерина липопротеина высокой плотности (ЛПВП), поскольку известно, как действует анаболический стероид, используемый атлетами (Известно, что анаболические стероиды, в целом, и оральные 17 альфа алкилирующие стероиды, в частности, значительно снижают уровень ЛПВП или «хорошего» холестерина).

Несколько удивительно, в свете обсуждавшегося выше, что СЖК ингибируют высвобождение ГР, секреция ГР повышается во время голодания, как у людей с ожирением, так и нормальных людей после назначения "гормона роста" высвобождающего гормона (РГГР), несмотря на повышение уровней СЖК, связанных с постом.Как противоречие теории цитировалось, что СЖК ухудшает секрецию ГР при ожирении (12).

Однако, как упоминалось выше, грелин может быть более важным, чем РГГР в стимулировании высвобождения ГР во время голодания.В то время как СЖК сокращает способность грелина стимулировать высвобождение ГР, грелин частично устойчив к этому ингибирующему эффекту СЖК.Поэтому возможно, что результаты, описанные в (12), смешивались с эффектом грелина на ГР во время голодания.

В любом случае, ГР обычно низкий при ожирении и, как следствие, здесь имеется потеря обычного липолитического эффекта ГР, наблюдающегося у нормальных людей.Это подсказывает экспериментальное использование ГР для попытки обращения ожирения в ряде исследований.

Повышенный иммунный клиренс ГР при ожирении

Исследования показали, помимо снижения продукции ГР при ожирении, также повысился иммунный клиренс ГР.Хотя и необязательно это эффект, прямо приписываемый воздействию адипоцитов на ГР, внесет свой вклад в понижение общих уровней ГР в плазме (13).Не хорошо понятое, это явление было приписано или повышенной клубочковой фильтрации ГР, изменений в метаболизме печени или повышенной обработке избыточных запасов телесного жира.

Влияние жировой ткани на ИФР-1


Несмотря на то, что уровни ГР при ожирении обычно подавляются, полные уровни ИФР-1 в сыворотке нормальные или высокие, а уровни свободного ИФР-1 соответственно этому повысились (5).Это может показаться удивительным, поскольку, как обсуждалось выше, ИФР-1 обычно производится в печени под воздействием ГР.Можно было наблюдать противоположное.низкий ГР при ожирении, приводящий к низкому уровню циркулирующегоIGF-1.

Однако, наблюдение, что уровни иРНК ИФР-1 в жировых клетках почти такие же высокие, как и находящиеся в печени, привело к предположению, что адипоциты могут вносить значительный вклад в уровни циркуляции ИФР-1 (5).В этом случае нормальная отрицательная обратная связь ИФР-1 на секрецию ГР может повлиять частично на пониженные уровни ГР, наблюдаемого при ожирении.

​

По-видимому адипоциты секретируют ИФР-1 в ответ на ГР, и при ожирении, отдельные жировых клетки могут секретировать меньше ИФР-1, чем в нормальных субъектах.Чистый полный эффект повышенного количества жировых клеток в субъектах с ожирением должно сдвинуть это к наблюдаемому повышению ИФР-1. Пониженный ГР вследствие повышенного ИФР-1 при ожирении обеспечивает другое разумное обоснование для использования ГР для лечения ожирения.

Ингибирование секреции ГР и передачи сигналов инсулином


Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия часто связаны с ожирением.Исследования показали, что оба нормальных физиологических уровня инсулина (14), а также гиперинсулинемия, связанная с ожирением, притупляют отклик ГР на РГГР и могут вносить вклад в дефицит ГР, наблюдаемый при ожирении (15).Хотя точный механизм, которым инсулин регулирует секрецию ГР неизвестен, существует ряд возможностей.

В клетках аденомы передних долей гипофиза как у крыс, так и у людей были найдены специфические участки связывания инсулина.Ингибирование синтеза и высвобождения ГР и подавление содержания иРНК ГР, также наблюдалось, когда гипофизарные клетки подвергались воздействию инсулина.Таким образом, инсулин может оказывать прямой ингибирующий эффект на гипофиз.Рецепторы инсулина также присутствуют в гипоталамусе, так что возможно, что инсулин действует и здесь.

Также было предположено, что инсулин может ингибировать высвобождение ГР, понизив уровни аминокислот в плазме, поскольку аминокислоты стимулируют высвобождение ГР.Также наблюдалось, что инсулин снижает уровни грелина, мощного средства для усиления секреции ГР, в циркулирующей крови (16).

Invitro, также было показано, что инсулин в непеченочной ткани блокирует транслокацию рецептора ГР от цитозоля до поверхности клеток с эффектом ингибирующего связывания ГР с его рецептором.Это может быть другой путь, каким гиперинсулинемия, связанная с ожирением, нарушает передачу сигналов ГР (17).


Терапия гормонами роста для лечения ожирения



Мы обсудили ряд причин, по которым ГР может потенциально иметь

​

терапевтическое использование при лечении ожирения вследствие его липолитического действия.Тем не менее, результаты испытаний были противоречивы.Эта противоречивость, объединенная с побочными эффектами лечения, которые включают резистентность к инсулину, отек, атралгию и синдром карпального туннеля, чтобы назвать несколько, подсказала некоторым критикам занять сильную позицию против использования ГР для лечения ожирения.

ЦЕЛЬ:Суммировать отчеты в литературе, относящиеся к эффекту лечения ожирения гормонами роста (ГР).

МЕТОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:Были рассмотрены и суммированы клинические попытки лечения ГР пациентов с ожирением.Например, регистрировалась информация, относящаяся к воздействию ГР на телесный жир и распределение телесного жира, переносимости глюкозы/ резистентность к инсулину и отрицательные последствия лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ:ГР, введенный вместе с гипокалорийной диетой, не повысил потерю жира или не сохранил массу мышечной ткани. Ни одно исследование не дало строгого доказательства независимого полезного эффекта ГР на висцеральное ожирение.Во всех исследованиях кроме одного, терпимость к глюкозе во время лечения ГР относительно плацебо понизилась.

ВЫВОД:Объем исследований показывает небольшие или отсутствие полезных эффектов ГР лечения ожирения несмотря на низкие концентрации ГР в сыворотке, связанные с ожирением (18).

Несмотря на суровый тон этих исследований, ряд исследований показал положительный эффект ГР на потерю жира, с вышеупомянутыми побочными эффектами, которые обратимы при окончании лечения.Кроме этого, бесчисленные отдельные отчеты бодибилдеров и атлетов вносят вклад в доказательство того, что ГР может быть эффективным для потери жира.

В полном контрасте с оценкой испытаний ГР в (18) находятся отчетыLucidietal(19) иNametal(20), которые цитируют ряд исследований, в которых «ГР эффективен в уменьшении массы жира, особенно нутряного жира» (20).Nametalобсуждают, почему некоторые исследования могут показывать отрицательные результаты.В своих статьях авторы сообщили о значительном повышением потери жира (в 1,6 раз) по сравнению с плацебо, с повышением потери нутряного жира и увеличением безжировой массы тела (20).

Kimetalиспользовали низкие дозы ГР (0,18 ед/кг идеальной массы тела / неделя) и гипокалорийную диету и поверили, что это связано, по меньшей мере, с частью успеха этого исследования.Они указывают, что одним из хорошо известных или дозо зависящих побочных эффектов назначения ГР является резистентность к инсулину и гиперинсулинемия.Хорошо известно, что инсулин – это липогенный гормон и гиперинсулинемия, которая часто сопровождает лечение ГР, может сдвинуть липолитический эффект примененного ГР.Процитировано из авторов:

Дополнительно, считалось, что СЖК, как продукт липолиза, индуцированного ГР, является основным фактором в периферийной резистентности к инсулину.Эти результаты предполагают, что гиперинсулинемия, индуцированная ГР, может противодействовать липолитическому эффекту ГР.

В нашем исследовании лечение ГР не индуцировало дальнейшего увеличения уровней инсулина.[Это] предполагает, что хотя ГР может индуцировать нечувствительность к инсулину и гиперинсулинемию, лечение низкой дозой ГР с ограничением диеты при ожирении может подавить антилиполитическое действие инсулина.

Частота побочных эффектов зависит от дозы ГР.Мы наблюдали только небольшие побочные эффекты, которые спонтанно утихали, показывая, что доза ГР в этом исследовании была ниже по сравнению с другими исследованиями (20).

Итак, может быть вполне вероятно, что многие из исследований, которым не удалось продемонстрировать потерю веса после приема ГР, принимали чрезвычайно высокие дозы, которые или были усилены предварительно существовавшей гиперинсулинемией или гиперинсулинемией, индуцированной впоследствии, что сдвигает любые липолитические эффекты ГР.

Мы обсудили ряд путей, которыми ГР стимулирует липолиз, главным эффектом было стимулирование гормон-чувствительной липазы в адипоцитах.Но липолиз, термин, использованный для описания мобилизации жирных кислот, так что они могут потенциально использоваться, как топливо, не то же самое, что фактическое окисление этих жирных кислот для получения энергии в мышечной ткани.

Возможно, неудача некоторых испытаний показать потерю жира во время лечения ГР является результатом неудачи окислить липиды, которые ГР делает доступным в качестве потенциального источника топлива.По-видимому, это не тот случай, однако, поскольку исследование показало, что ГР фактически повышает окисление липидов, за счет окисления глюкозы, активируя т. н. цикл глюкоза – жирная кислота, где предпочтительное использование жира как топливного субстрата ингибирует использование глюкозы в качестве топлива (21) (Этот процесс фактически обеспечивает механистическое объяснение того, как прием ГР индуцирует резистентность к инсулину:когда больше жирных кислот используется в качестве топлива, клетки принимают меньше глюкозы для использования в качестве топливного субстрата, приводя к нетерпимости к глюкозе).

Дополнительно к стимулированию предпочтительного использования жира, как топливного субстрата увеличением его доступности повышенным липолизом, ГР, по-видимому, прямо стимулирует окисление липидов, возможно положительной регуляцией ключевых митохондральных энзимов, включенных в окисление энзимов (22).

Более того, другой хорошо известный эффект гормона роста – это уменьшение разрыва скелетных мышц во время голодания (23).Телеологически говоря, тело секретирует ГР в период ограничения калорий в попытке сохранить скелетные мышцы за счет повышенного окисления жира для топлива.Таким образом, в течение периода ограничения калорий, ГР отвечает за меньшую степень использования для получения энергии с предпочтительно окисляемым жиром.

 

Гормон роста длительного действия, прошлое, настоящее, будущее

Опубликовано в журнале «Железный Мир №9 2014»

Гормон роста, как продукт фармакологической индустрии, в нашей спортивной жизни появился не так давно, а если посмотреть на постсоветские просторы, так рекомбинантный соматотропин вообще новичок. Однако за этот сравнительно короткий период времени он смог прочно закрепиться в арсенале практически любого представителя силовых видов спорта. Хотя цены на него до сих пор «кусаются» и качеством продавцы нас иногда неприятно удивляют, но все же почитателей этого продукта становится все больше и больше.
Данная статья, как видно из ее названия, посвящена следующему этапу развития рекомбинантного гормона роста, а именно гормону роста длительного действия. Наука в целом (как и фармакология в частности) не стоит на месте, и зачастую ее двигателем выступает бизнес. В принципе, это вполне естественно, поскольку зарабатывать на гормоне роста хотят не только продавцы, но и производители. А зарабатывать, как показала практика применения соматотропина, есть на чем. Вот только наряду со всеми положительными качествами данного продукта есть у него один большущий минус (который, правда, добавляет ему некий элитарный характер) — это его цена. А если принять во внимание и высокую «хрупкость» рекомбинантного соматотропина и частоту инъекций (ведь период полураспада у него всего несколько часов), то для многих двух-трехмесячный курс соматотропина становится по-настоящему недостижимой целью. Порой доходит до того, что выступающие спортсмены прекращают свою подготовку к соревнованиям либо отказываются от участия вследствие нехватки денег на «полноценный» (с их точки зрения) курс гормона роста. На вопрос «Почему?» часто можно услышать ответ о том, что «без гормона нормально не «просушишься»». Но это своеобразная специфическая сторона применения соматотропина. Давайте не забывать, что это вообще-то лекарство, и служит оно в первую очередь для борьбы с нарушением роста. Дозировки при таком лечении не такие «ударные», как, например, в бодибилдинге, но продолжительность лечения порой достигает шести, восьми месяцев. Неудобство (ведь пациенты — это дети, ежедневные инъекции — это серьезный стресс), совместно со стоимостью гормона роста, как вы понимаете, существенно корректирует планы использования ГР. В общем, с этим нужно было что-то делать, и выход был найден. Нужно было оставить высоким качество, уменьшить частоту инъекций и постараться снизить цену (или хотя бы оставить ее на том же уровне, ведь если выполнить первые два условия, то цена уже не будет иметь решающего значения). Все более-менее просто, но, как всегда, достигаются такие цели не быстро (и, как показывает практика, не так уж и просто). Хотя некоторым компаниям все же улыбается удача в этих нелегких изысканиях.

Nutropin Depot. Попытки в промышленных масштабах.
Если вы думаете, что над продлением жизни (периода полураспада) гормона роста ученые стали ломать свои и без тог «уставшие» головы только недавно, то вы ошибаетесь. Как только удалось синтезировать гормон роста, научные деятели, подкрепляемые и стимулируемые интересными финансовыми перспективами, задумались над структурой, которая смогла бы замедлить полураспад соматотропина. Первыми, кому удалось перейти от мыслей к действию, была одна из крупнейших фармацевтических корпораций Genentech, Inc. В далеком 1999 году этот фармакологический титан из США вывел на рынок поистине революционный продукт под названием Nutropin Depot. Ученым удалось молекулу рекомбинантного гормона роста «встроить» в биосовместимые, биоразлагаемые микросферы из полилактид-ко-гликолид кислоты. После подкожного введения эти микросферы постепенно разрушались, тем самым постепенно высвобождая гормон роста. Полное растворение происходило приблизительно за один месяц после инъекции. У взрослых пациентов с дефицитом гормона роста одноразовая эффективная дозировка составляла 0,25-0,5 мг/кг, что позволяло добиться секрецииинсулиноподобного фактора роста — 1(ИФР-1) в пределах нормальных значений на протяжении 14-17 дней. У детей, в препубертатном периоде, Nutropin Depot применялся в диапазоне от 1,5 мг/кг в месяц до 0,75 мг/кг дважды в месяц, что влияло на положительную секрецию ИФР-1 на протяжении 16-20 дней. С вашего позволения немного отвлекусь, дабы пояснить, почему именно привязка идет к ИФР-1. Дело в том, что недостаток роста у пациента (ведь вы не забыли, что гормон роста — это лекарство?) во многом связывают с дефицитом инсулиноподобного фактора роста — 1. Данный белково-пептидный гормон, помимо его эффективного влияния на скелетную мускулатуру, также отвечает за развитие и рост костей. Влияние ИФР-1 на костную ткань выражается в стимуляции дифференциации остеобластов (костные стволовые клетки). Кроме того, в ряде источников отмечают, что ИФР-1 стимулирует активность остеокластов — клеток, разрушающих старую костную ткань. Таким образом (конечно, весьма упрощенно) происходит обновление и рост костей. Очень важно отметить, что действие ИФР-1 сильно модулируется посредством семейства из семи специфических связывающих белков (IGF-1 binding proteins, IGFBP). Подробно описывать каждый из белков в рамках данной статьи я не буду, отмечу лишь, что, будучи связанным с каким-либо из этих белков, ИФР-1 способен оказывать совершенно разное влияние на ткани человека. Наиболее «положительными» сточки зрения нормального развития скелетной мускулатуры является IGFBP-З (высокая концентрация которого зависит от гормона роста), а также для развития и роста костей важен IGFBP-5 (который в больших концентрациях находится непосредственно в костях). Но вернемся к Nutropin Depot. В одном любопытном исследовании в 2005 году ученым удалось с помощью 135 взрослых добровольцев с дефицитом гормона роста сравнить влияние Nutropin Depot, ежедневных инъекций «простого» рекомбинантного гормона роста и, конечно же, плацебо на рост, массу и конституцию тела. Так вот, было отмечено, что Nutropin Depot оказался эффективнее, чем ежедневные инъекции ГР, и в результате его применения (на один раз в 14 дней на протяжении 32 недель) отмечалось снижение жировой массы и увеличение сухой мышечной массы тела у испытуемых (я знаю, о чем вы подумали. Вы подумали: вот бы и мне поучаствовать в подобных тестах и «на шарика» «курсануть» гармошкой на 32 недельки. Да, уважаемые читатели, это было бы неплохо, но пока такие эксперименты у нас не проводят). Как я уже говорил, Genentech удалось в 1999 году вывести Nutropin Depot на рынок США, и этот препарат весьма неплохо продавался. Стоимость Nutropin Depot в 2004 году составляла в среднем $100-150 за 18 мг (этого хватило бы на 15-30 дней «не ударной», я бы даже сказал, нормальной терапии обычного аптечного рекомбинантного гормона роста). Но, как все хорошее, история Nutropin Depot тоже закончилась. В 2004 году Genentech Іnc Alkermes PLC (еще один био фармацевтический гигант из США) сделали совместное заявление о прекращении производства Nutropin Depot. Причиной они назвали «невозможность производства из-за отсутствия ресурсов, необходимых для производства и коммерциализации продукта». Как по мне, они просто красиво сформулировали нежелание тратить деньги на производство данного весьма перспективного лекарства. Давайте еще раз пробежимся по плюсам и минусам Nutropin Depot. К плюсам относили реальную способность данного продукта положительно влиять на рост у детей и на конституцию тела у взрослых. Недостатками же Nutropin Depot, как отмечалось в ряде исследований, являлись ранний пик гормона роста после инъекции (то есть все-таки особо плавного высвобождения гормона роста из микросфер не удалось добиться) и небольшие раздражения в местах инъекций. Самым же главным минусом данного продукта является то, что его уже не производят…

LB03002. Инъекция один раз в неделю
Как говорится, свято место пусто не бывает, а тем более, если это «место» может принести существенную прибыль. После ухода с рынка Nutropin Depot вопросом продления периода полураспада у гормона роста совместно занялись специалисты южнокорейской компании LG Ufe Sciences и польской компании Bioton S.A. Официально заявляется, что разработки и активные фазы испытаний продукта под кодовым названием LB03002 стартовали в 2006 году. Что же это за «зверь»?
LB03002 — это рекомбинантный человеческий гормон роста, помещенный в микрочастицы гиалуроната натрия, смешиваемый перед инъекцией с триглицеридами со средней длиной цепочек, что позволяет замедлять высвобождение гормона роста и производить инъекции только один раз в неделю. Проще говоря, это масляный раствор, в котором содержится заключенный в «шарики» (глобулы) гормон роста. Производится данный гормон роста с использованием пекарских дрожжей (сахаромицетов). При этом подобная технология позволяет получить молекулу с первичной структурой в 22 кДа, что идентично эндогенному гормону роста, секретируемому гипофизом человека. Рассматривая эффективность LB03002, учеными, как и в случае с Nutropin Depot, особое внимание уделялось уровню и продолжительности концентрации ИФР-1. Было установлено, что максимальный уровень ИФР-1 демонстрировался на протяжении семи суток с момента подкожной инъекции и был на 34-41% выше, чем после инъекции обычного рекомбинантного гормона роста. При этом, чтобы исключить влияние «своего» эндогенного гормона роста на результаты исследований, добровольцам предварительно, на протяжении семи дней до начала эксперимента, производились инъекции обычного рекомбинантного гормона роста в дозировке 0,03 мг/кг. Сравнивая результаты исследований 2006 года, проведенных на группе взрослых людей с дефицитом роста, с исследованиями 2009 года, проведенных на детях с таким же отклонением, было отмечено, что максимальный уровень гормона роста в крови достигал в первые несколько дней отметки 20-50 мкг/л (при норме 11-17 мкг/л для детей в допубертатном периоде и 3,4-4,4 мкг/л для взрослых). На протяжении последующих дней (до седьмого дня включительно) концентрация гормона роста снижалась до отметки 2 мкг/л. Что касается связывающего белка IGFBP-З, то его уровень также достиг весьма внушительных значений. Следует также обратить внимание на то, что LВ03002 хорошо переносился как детьми, так и взрослыми, причем в дозировках 0,2-0,7 мг/кг. Никакого влияния на уровень глюкозы также продемонстрировано не было. В 2012 году были обнародованы еще одни результаты исследований по применению LB03002 на детях до пубертатного периода. Ученые продемонстрировали, что использование LВ03002 на протяжении 24 и 36 месяцев не снижает эффективности данного препарата, а также не вызывает каких-либо существенных побочных явлений даже у таких маленьких, хрупких «испытателей». Также в рамках данного эксперимента удалось установить оптимальную дозировку для лечения отклонений в росте. Такой дозировкой является 0,5 мг/кг в неделю. К сожалению, каких-либо данных о влиянии LВ03002 на скелетную мускулатуру как у детей, так и у взрослых добровольцев ни один источник не содержит. Но если учесть столь высокие концентрации гормона роста и инсулиноподобного фактора роста — 1, то можно с определенной долей уверенности сказать, что на скелетную мускулатуру, а также на ткани суставов, хрящей и связок LВ03002 сможет оказать позитивное (как с точки зрения «бытовой терапии», так и с точки зрения спорта) воздействие. Что касается коммерциализации этого продукта, то на данный момент на рынке его нет. LG Life Sciences в 2012 году подала заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для получения одобрения на запуск изготовления и реализации LB03002. Однако до сих пор управление не ответило. Что ж, нам ничего не остается, как ждать и надеяться, что LB03002 все же попадет на рынок и будет доступен для населения, ведь, как вы могли увидеть, определенные перспективы (в спортивной практике) у данного продукта есть.

Пегилирование и гормон роста
Помнится, о пегилироеании мы с вами уже говорили в прошлом году, рассматривая формы механического фактора роста. Если вдруг вы пропустили или читали невнимательно указанную тему, возьму на себя смелость немного повторить. Пегилирование представляет собой присоединение к молекуле действующего вещества, в нашем случае к молекуле рекомбинантного гормона роста, молекулы высокомолекулярного соединения полиэтилен гликоля (ПЭГ). Молекулы ПЭГ- это водорастворимые полимеры окиси этилена с двумя терминальными гидроксильными группами. Эта технология не нова и по своей стоимости может быть меньше, чем вышеперечисленные аналоги. ПЭГ применялся и применяется весьма обширно в современной фармакологии. Как говорится, зачем изобретать всякие глобулы и специфические масляные растворы, когда можно взять старый добрый ПЭГ? Однако, ввиду очень сложной структуры гормона роста, с выбором оптимального веса молекулы ПЭГ, а также с выбором места для присоединения данной молекулы к гормону роста, ученым из Novo Nordisk A/S пришлось нелегко. Почему именно Novo Nordisk? Дело в том, что именно производитель всем известных «Нордитропина» и «Новорапида» выступил инициатором и финансировал (и сейчас (финансирует) испытания нового продукта под «названием» NNC126-0083. Как заявляет производитель, этот пегилированный NNC126-0083 рассчитан на применение один раз в неделю. Инъекции должны производиться подкожно. Основной идеей для создания данного продукта является улучшение удобства, ведь подкожные инъекции по 1-2 раза в сутки — это не совсем удобные процедуры. Хотя мы-то с вами знаем, что одними из самых преданных (и сознательных) пользователей гормона роста являются представители различных видов спорта, и для них 1 -2 инъекции в сутки — это совсем не проблема. Но производитель старается совсем не для когорты спортсменов, а для деток с проблемами роста. Ладно, не будем отвлекаться. Презентуя NNC126-0083, Novo Nordisk A/S указывает, что была использована молекула пэг весом в 43 кда, которую «прикрепили» к 141 аминокислотному остатку (глютамину) в структуре рекомбинантного гормона роста. Продление «жизни» гормона роста в рассматриваемом случае достигается благодаря снижению клиренса данного продукта в почках (продлевается фаза устранения гормона роста в почках), а также благодаря медленному поглощению (абсорбции) гормона роста клетками- мишенями.Проверяя действие NNC126-0083, норвежцы с 2008 года проводили ряд экспериментов, в которых поначалу в качестве добровольцев принимали участие взрослые люди в возрасте от 20 до 65 лет. При этом ученые не ограничивались жителями какой-либо одной страны, а ставили эксперименты даже на добровольцах из Страны восходящего солнца. Лишь на второй год после первых положительных результатов в качестве добровольцев были приглашены дети в возрасте от 6 до 12 лет. Характерным свойством, которым обладали все испытуемые, как взрослые, так и дети, было наличие дефицита гормона роста и, как результат, замедление роста, ожирение. Результаты исследований продемонстрировали, что при одноразовом применении дозировки 10 мкг/кг средний уровень концентрации гормона роста в крови составлял 60,8 нг/мл; дозировка в 20 мкг/кг вызвала концентрацию на уровне 105,3 нг/мл; дозировка 40 мкг/кг (как оказалось, самая эффективная) вызвала среднюю концентрацию на уровне 152 нг/мл; дозировка в 60 мкг/мл не смогла тождественно увеличить концентрацию гормона роста в крови, а лишь добралась в среднем до отметки 42,0 нг/мл. Для того чтобы вам были понятны различия в концентрациях гормона роста после инъекций, приведу простой пример. 10 единиц классического аптечного «Джинтропина» от компании GeneScience Pharmaceuticals Co., LTD равны 3,7 мг действующего вещества. Максимальная (я бы даже сказал, желаемая) концентрация гормона роста в крови после применения 10 единиц составляет 20-25 нг/мл. И эта концентрация держится недолго. Более реальным является уровень гормона роста в размере 12-15 нг/мл, который будет держаться в таких пределах на протяжении пяти часов после инъекции. Теперь взгляните на результаты исследований NN0126-0083, а именно на дозировку 10 мкг/кг. Если такую дозировку теоретически применить к атлету весом 90 кг, то мы используем 0,9 мг гормона роста, что эквивалентно 2,4 единицам, и получим недельную (168 часов) среднюю концентрацию в пределах 60,8 нг/мл. Если же к нашему теоретическому атлету весом 90 кг применить дозировку 40 мкг/кг, то это уже будет равно 3,6 мг, что почти соответствует 10 единицам гормона роста. Такая дозировка удержит недельную концентрацию гормона роста на уровне 152 нг/мл. Как видите, очень даже неплохие показатели. Но в наши расчеты справедливости ради стоит внести одну поправку (хотя и несущественную). Вышеуказанные дозировки и соответствующие показатели уровня гормона роста были определены в результате проведения эксперимента на детях в возрасте до 12 лет. По идее, в этом возрасте у детей и так будет неплохой уровень своего гормона роста, однако дети, участвующие в исследованиях, страдают дефицитом гормона роста, а также они подвергались инъекциям рекомбинантного ГР («Нордитропина») за неделю до исследований, что способствовало полному подавлению выработки своего ГР. В общем, как видите, результаты очень многообещающие как в плане лечения, так и в плане спортивного применения. Однако пока неизвестно, как скоро NN0126-0083 появится на рынке. О будущей цене нам остается только предполагать. Интересным является и то обстоятельство, что NN0126-0083, применяемый в экспериментах, представлял собой классический флакончик с лиофилизатом внутри, и перед применением его растворяли самой обычной водой для инъекций.

 

Разбавим маленько "скучную писанину"

 

Прошу прощения провайдер затупил, не смог выложить сразу.

Интересная статья про Гормон Роста и Долголетие.

HGH (Human growth hormone) илигормон роста человекасчитается "ключевым" гормоном, так как он отвечает за очень многие функции в человеке. HGH отвечает за молодость, силу, энергичность, он снижает вес за счет сжигания жира. Другим названиям HGH является Соматропин, Соматотропн, Somatropin.

Гормон ростачеловека (HGH, Гормон роста, или GH) состоит из 191 аминокислот. Генно-инженерный рекомбинантный гормон роста человека полностью идентичен гормону роста, вырабатываемому человеческим организмом. Гормон роста выделяется в гипофизе и быстро превращается в печени в его метаболит - инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1).

Соматотропинявляется наиболее эффективной терапией для вызова обратного старению эффекта. Гормон роста отвечает за рост в детстве, а также за регенерацию тканей. К 30 годам наши тела уже перестают производить достаточное количество гормона роста, с чем и связано старение и ухудшение многих процессов организма. Чем старше человек становится, темменьше вырабатывается гормон роста. Исследователи доказали, что терапия гормоном роста может обратить вспять биологические эффекты старения. Гормон роста также имеет большую популярность среди спортсменов, бодибилдеров и атлетов.

ЧТО ТАКОЕ ГОРМОН РОСТА (GH) ?
Соматотропный гормон, соматотропин - полипептид, секретируемый аденогипофизом. Он содержит 191 аминокислоту и имеет молекулярную массу около 22 kДа. GH выделяется в кровь под воздействием гипоталамических соматотропин-рилизинг фактора (GRF) и соматостатина. Время и частота выделения регулируются соматостатином, в то время как количество выделяемого GH регулируется GRF.

GH - анаболический гормон, он стимулирует синтез белков, процессы митоза клеток и усиливает липолиз, повышая освобождение свободных жирных кислот из жировой ткани. Он также ускоряет транспорт глюкозы и способствует накоплению гликогена. Расстройства, вызванные гипосекрецией, включают в себя остановку развития и недостижения потенциала роста. Гиперсекреция связана с гигантизмом и акромегалией. Акромегалия может быть связана также с гиперсекрецией GRF.

Развитие гипофизарного нанизма (карликовости) в подавляющем большинстве случаев связано с недостаточностью соматотропной функции передней доли гипофиза. Нарушение продукции GH гипофизом обусловлено, как правило (около 70% случаев), первичным поражением гипоталамуса. Врожденные аплазия и гипоплазия гипофиза встречаются очень редко. Любые деструктивные изменения в гипоталамо-гипофизарной области могут привести к остановке роста. Чаще всего они могут быть обусловлены краниофарингиомой, саркоидозом, токсоплазмозом и аневризмами сосудов головного мозга.

• 
  Положительные эффекты от приема гормона роста человека :
• Сокращениеизлишних жировых отложений, особенно брюшного жира. (Уменьшение брюшного жира замечено практически у всех людей)
• Уменьшение талии к бедру. (То есть жир удаляется в основном из-за талии, где это связано с высоким риском ишемической болезни)
• Увеличение мышечной массы и физической силы
• Сокращение морщинна коже, а также некоторых других последствий старения кожи.
• Возобновление роста и регенерации некоторых внутренних органов, которые атрофировались с возрастом.
• Увеличение плотности костной ткани.
• Укрепление иммунной системы.
• Развитие чувства общего благополучия.
• Улучшение мозговой когнитивной деятельности (улучшается способность к обучению и познанию).
• Стимуляция производства клеток костного мозга, которые производят красные кровяные тельца.
• Уменьшение вероятности того, что вы будете тратить последние годы своей жизни в доме престарелых.
• Гормон роста замедляет прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и снижает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Гормон роста может также замедлить прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний за счет улучшения профиля холестерина.

Медицинские исследования подтверждают, что после 15 лет в организме существенно снижается выработка гормона роста человека , что в последующем приводит к его дефициту в организме взрослых. Со снижением уровня снижается иммунитет, а также начинаются процессы старения организма.

ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ЧЕЛОВЕКА
Под влиянием гормона роста у пожилых людей происходитомоложениеорганизма на 10-20 лет. Причём, это данные от наиболее авторитетных учёных со ссылками на многие эксперименты, как на людях, так и на животных. Например, его применение у старых мышей значительно повышает их выживаемость. В группах мышей, получающих гормон роста, большинство мышей остаются в живых, когда контрольная группа почти полностью вымирает.

Если в первую половину жизни, примерно, до 30 лет, в нашем организме преобладают созидательные процессы то после 30-40 лет, а особенно в пожилом возрасте, когда восстановительные процессы крайне слабы, а разрушительные очень сильны, применение соматропина способно дать положительный эффект. Здесь гормон роста, может взять на себя роль созидательных генов, которые уже почти "молчат".

Специалисты часто подчёркивают, что дляпродления жизнииспользуются небольшие профилактические дозировки гормона роста, которые позволяют поднять его уровень до нормы, свойственной молодому человеку.

Его, имеет смысл использовать тем, кому за 30-40 лет. Однако на данный момент инъекции весьма дороги. Стоимость годового курса может составлять тысячи и даже десятки тысяч долларов. Но применять его стоит, под контролем врача и очень важно с проведением исследований его уровня в крови.

Но в связи с высокой стоимостью таких инъекций продолжаются попытки найти более дешёвые способы повышения гормона роста в организме. На данное время имеется несколько таких средств. Это, в первую очередь, аминокислоты аргинин, орнитин, глютамин и др. Также цинк и некоторые препараты (натрия оксибутират и др.). Доказано, что употребление данных добавок в высоких дозировках может способствовать повышению уровня гормона роста на 30% и более.

В течение каждого десятилетия уровень гормона роста в организме падает на 15%, примерно. То есть, человек в 40 лет, принимающий добавки поднимающие уровень гормона роста может рассчитывать вернуть его уровень к своему 20-летнему возрасту. Конечно, это не значит, что человек помолодеет на 20 лет, ведь гормон роста, далеко не единственный фактор отвечающий за омоложение.



ИССЛЕДОВАНИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГОРМОНА РОСТА
В медицинском журнале Новой Англии, посвященном проблемам клинического изучения гормона роста человека, были опубликованы результаты клинических исследованийантивозрастных эффектов человека Даниэля Радмена (Daniel Rudman). И эти результаты были ошеломительными.

Доктор Радмен наблюдал пациентов в возрасте от 61 до 81 года в Медицинском колледже Висконсина-Милуоки. После 6 месяцев изучения доктор Радмен констатировал, что процесс старения пациентов, которым были сделаны инъекции гормона роста человека, повернулся вспять на 10-20 лет. У пациентов контрольной группы (пациенты, которым не делались инъекции ) процесс старения продолжился.

Другие клинические исследования, проводившиеся в течение последних 30 лет, показали, что у пациентов, применявших гормон роста внутримышечно, снижалась жировая масса тела, увеличивалась мышечная масса, улучшалось либидо, разглаживались морщины, устранялся целлюлит и улучшалась иммунная функция организма. Это основной гормон, который вырабатывается гипофизарной железой и, как напрямую, так и косвенно,отвечает за баланс всех самых важных гормоноворганизма человека.

• 
  Доктор Чейн из Института Продления жизни в Палм Спрингс, наблюдал 202 пациентов. И вот результаты его наблюдений:
  
  Пациенты отметили улучшение по следующим параметрам:
• Гибкость позвоночника
• Потеря жировой массы
• Продолжительность эрекции полового члена
• Эмоциональная стабильность
• Переносимость нагрузок
• Частота ночного мочеиспускания
• Приливы
• Заживляющие способности
• Заживление ран
• Сексуальная функция, сексуальная потенция
• Сила, тренировки и жировая масса тела, сила мышц
• Размер мускулов
• Нормализация менструального цикла
• Кожа и уход за волосами, структура кожи
• Толщина кожи
• Эластичность кожи
• Исчезновение морщин
• Рост новых волос
• Энергичность, эмоции и память, тонус
• Память
• Сопротивляемость распространенным заболеваниям

Доктор Чейн отмечает потерю 10 - 12 процентов жировой массы тела каждые шесть месяцев при наличии ожирения и увеличение на 8 – 10 процентов мышечной массы тела каждые шесть месяцев. Эти изменения происходят каждые шесть месяцев до тех пор, пока тело не приобретает форму, которая была у человека, когда ему было 20 лет (лечение производится с назначение гормона роста человека в комбинации с некоторыми другими гормонами). Доктор Чейн говорит: «Если уровень гормонов в вашей крови не станет таким же, как был у вас, когда вам было двадцать лет, я верну вам все деньги, которые вы заплатили».

В последние годы, появляется все больше доказательств того, что поддержание здорового уровня гормона роста благоприятно сказывается насердечно-сосудистой системе. Статистически, люди с низким уровнем содержания гормона роста в теле чаще умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Низкий уровень часто является первопричиной увеличения риска инсульта по сравнению с лицами, которые проходят терапию .Для достижения лучшего терапевтического эффекта необходимо от нескольких недель до нескольких месяцев терапии .

Группа ученых из испанского Complutense University под руководством Jesus Tresguerres провела ряд исследований, в которых изучалось влияние гормона роста на лимфоциты старых крыс. По фактам, влияние возрастных изменений на работу нейроэндокринной и иммунной системами почти не изучены.

Старениемлекопитающих во многом связано с ухудшением иммунного ответа, сильнее всего это затрагивает именно функции лимфоцитов.

Также старение происходит и в эндокринной системе, что значительно снижает секрецию различных гормонов, в том числе гормона роста. Перед учеными стояла задача изучить влияние заместительной терапии на функционирование лимфоцитов старых крыс. Исследовалось их способность к хемотаксису, пролиферативная активность в ответ на специальный стимуляторный (митоген) конканавалин А, секреция интерлейкина 2 (ИЛ-2), а также активность естественных киллеров (NK-клеток). В итоге было обнаружено снижение, а в некоторых случаях и обратное развитие возрастных изменений иммунной системы , вплоть до приближения показателей к таковым у молодых крыс (6 месяцев).

Вещества, высвобождающие гормон роста стимулируют его производство в организме. Человеческий гормон накапливается в гипофизе, и организмвыделяет его в ответ на сон, упражнения и ограниченный прием пищи .

• 
  Что :
• Помогает сжигать жир и превращать его в энергию и мышцы.
• Улучшает сопротивляемость заболеваниям.
• Ускоряет заживление ран.
• Помогает в восстановлении тканей.
• Укрепляет соединительные ткани для того, чтобы сухожилия и связки были здоровы. Усиливает синтез белка для роста мышц.
• Уменьшает уровень мочевины в крови и моче.

НОРМАЛИЗАЦИЯ ВЕСА И ГОРМОН РОСТА.
Будучи подростком, можно употреблять в пищу жирное, жареное, пищу из фастфудов и не беспокоиться о лишнем веса. Тем не менее, с возрастом такая еда приводит к излишнему весу. Причина потеря собственного гормона роста с возрастом. Гормон роста производимый гипофизом в организме человека уменьшается на 60%, когда мы достигаем возраста 40 лет.

Снижение уровня гормона роста человека видны через различные признаки старения, такие как потеря мышечного тонуса, снижение качества сна, увеличение жира в организме, потеря энергии и выносливости, снижение сексуальной энергии и увеличение жира в организме.

Одним из наиболее важных ролей гормона роста в нашем организмеявляется контроль веса. Он работает, увеличивая количество IGF-1, гормона, который выделяется печенью человека. ИФР-1 в свою очередь предотвращает передачу глюкозы в жировые клетки, тем самым вынуждая тело сжигать жир для получения энергии. В принципе, организм человека использует все глюкозы для получения энергии, но с возрастом не перерабатывает жир в энергию. Человеческий гормон роста придает силы вашему организму использовать энергию из жировых запасов во-первых, что приводит к значительной потере веса,а также помогает нашему организму для выработки новых мышечных клеток и увеличивается количество мышечных клеток в человеческом теле. Кроме того, он помогает сбросить вес и увеличить мышечную плотность, а так же приводит к повышению энергии и улучшению обмена веществ. Увеличение метаболизма означает увеличение потери веса.

На самом деле, человеческий гормон роста помогает похудеть без физических упражнений, способствует здоровому весу, увеличению силы.
Важнейшими вещества,высвобождающими гормон роста, являются аминокислоты орнитин, аргинин, триптофан, глицин и тирозин , действующие синергично (более эффективно вместе, чем отдельно) с витамином В6, ниацинамидом, цинком, кальцием, магнием, калием и витамином С, чтобы запустить ночное выделение гормона роста. Пик секреции гормона роста наступает приблизительно через 90 минут после того, как мы засыпаем.

Естественные уровни гормона уменьшаются по мере взросления . Где-то в возрастеоколо 50 лет производство гормона роста практически полностью прекращается.

Но путем добавления в рацион аминокислот и витаминов, которые стимулируют выделение гормона роста, можно восстановить его продукцию до уровня молодого человека. Орнитиниаргинин, две из нескольких аминокислот, вовлеченных в выделение гормона роста человеком, являются сегодня одними из самых популярных аминокислотных добавок , главным образом потому, что они могут помочь вам похудеть и улучшить форму тела пока вы спите, (то есть в то время, когда выделяется гормон роста). В то время, как некоторые гормоны поощряют тело к накоплению жира, гормон роста действует как мобилизатор жира , помогая вам не только быть внешне в форме, но и быть более энергичным.

Орнитин стимулирует выделение инсулина и помогает инсулину действовать в качестве анаболического (способствующего наращиванию мышц) гормона, применение которого увеличилось среди культуристов. Прием дополнительного количества орнитина поможет увеличить уровень аргинина в организме (на самом деле, аргинин образуется из орнитина, а орнитин выделяется из аргинина во время постоянных циклических превращений). Из-за того, что орнитин и аргинин так тесно связаны между собой, все характеристики и предостережения в отношении одного из них можно адресовать и к другому (смотрите раздел "Аргинин"). В виде добавки орнитин действует лучше, если его принимать в тоже время и таким же образом ( на голодный желудок, запивая водой или соком - без белков ).

ГОРМОН РОСТА И СТАРЕНИЕ
Производствогормона ростаснижается с возрастом у животных всех видов, которые были проверены к настоящему времени. У людей количество гормона роста за период между 21 и 31 годами жизни падает примерно на 14 процентов, а к шестидесяти годам среднесуточная выработка гормона уменьшается наполовину. В абсолютных цифрах мы вырабатываем ежесуточно примерно 500 микрограммов гормона в 20-летнем возрасте, 200 мкг — в 40 лет и 25 мкг- в 80 лет.

Как упоминалось выше, самый простой способ измерить количество гормона роста в теле — это измерить уровень ИФР-1 в плазме крови. Величина ниже 350 ME — свидетельство дефицита гормона. В возрасте от 20 до 40 лет уровень ИФР менее 350 ME на литр крови имеют менее 5 процентов здоровых мужчин. Но после достижения 60-летнего возраста столь низкое количество гормона обнаруживается уже у 30 процентов внешне здоровых мужчин. А после 65 лет примерно половина населения испытывает полный или частичный дефицит гормона роста.

Спад уровня гормона роста напрямую связан с распуханием, морщинистостью, дряблостью- дряхлостью существ, которых мы рано или поздно начинаем видеть в зеркале. Те из нас, кто от природы имеет пониженное количество гормонов, стареют значительно быстрее и более видимым образом, нежели те, кто благодаря генам или активным занятиям спортом поддерживает более высокий уровень секреции более продолжительное время. Потеря гормона с возрастом напоминает ситуацию, наблюдаемую при менопаузе. И ей даже дали сходное название — соматопауза.

Ежесуточная секреция гормона роста человека


Ежесуточное производство Гормона Роста уменьшается обратно пропорционально возрасту.

Спад производства гормона роста


Общая суточная секрецияГормона Роста Человекаснижается с возрастом, так что «старческий» уровень достигается к 35–40 годам.

Адаптировано из: Journal of NIH Research, апрель 1995 г.

Интересно, что исследования пациентов с болезнью гипофиза показывают, что спад производства гормонов этой железой происходит в определенной последовательности. Сначала идет гормон роста, за ним гонадотропные гормоны, лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны и наконец тиреотропный гормон и адренокортикотропин (АКТГ), так что утрата гормона роста из гипофиза является началом каскадоподобного сокращения производства гипофизарных гормонов.

ПОЧЕМУ КОЛИЧЕСТВО ГОРМОНА РОСТА СНИЖАЕТСЯ С ВОЗРАСТОМ?
Ответ на эту загадку еще предстоит найти. Исследования показали, что стареющая соматотропная клетка гипофиза все еще способна вырабатывать столько же гормона роста, сколько она вырабатывала в юности при адекватной стимуляции.

Это означает, что сбой происходит где-то среди факторов, регулирующих его выделение. Что-то происходит в кольце обратной связи между выработкой ИФР-1 в печени и гипоталамусом. Обычно падение уровня ИФР-1 подсказывает гипоталамусу стимулировать гипофиз на производство дополнительного гормона роста. Но с возрастом эта прекрасная схема где-то перестает срабатывать.

Некоторые исследователи полагают, что проблема заключается в соматостатине — естественном ингибиторегормона роста. Было обнаружено, что его количество с возрастом повышается, и он может усиленно блокировать секрецию гормона роста. Когда исследователи подавляли действие соматостатина у старых крыс, всплески ГР у них становились такими же интенсивными, как у молодых крыс. Другие ученые считают, что гормон-предтеча, релизинг-гормон гормона роста (РГГР), который стимулирует выделение гормона роста, начинает слабее реагировать на сигналы обратной связи. Возможно, что имеет место и первое, и второе.

Это очень напоминает то, что происходит с другим гормоном — инсулином. С возрастом мы становимся менее восприимчивыми к инсулину. В результате мы не столь эффективно усваиваем глюкозу и потому ее уровень в крови повышается. Примерно у трети пожилого населения эта сопротивляемость к инсулину, которая имеет непосредственное отношение к наблюдаемой в пожилом возрасте «пустотелой» тучности, достигает достаточно серьезной стадии и становится болезнью — диабетом типа 2. В отличие от более распространенного диабета типа 1, проблема состоит не в том, что организм не в состоянии производить инсулин, а в том, что ткани организма ведут себя так, словно инсулина нет. В последнее время ученые склоняются к тому, что нечто подобное происходит и с гормоном роста. Проблема не только в уменьшении количества гормона, доступного тканям, но и в том, что ткани не могут реагировать даже на тот гормон, что есть. С такой точки зрения старение можно рассматривать как болезнь сопротивляемости гормону роста, подобно тому, как диабет типа 2 является болезнью сопротивляемости инсулину.

СПАД ГОРМОНА РОСТА НЕ ЯВЛЯЕТСЯ НЕИЗБЕЖНЫМ
Самые последние исследования показывают, что, каковы бы ни были причины спадауровня гормона роста, этот спад не является ни невосполнимым, ни перманентным. Профессор физиологии Уильям Зоннтаг и его коллеги по медицинской школе Бауман-Грей в Уинстон-Сейлемс (штат Северная Каролина) недавно завершили эксперимент, который ясно демонстрирует, что снижение секреции гормона роста с возрастом обратимо. Старые крысы подобно старым людям испытывают снижение интенсивности выбросов гормона роста. Но когда Зоннтаг и его коллеги ограничили потребление калорий у старых крыс в возрасте 26 месяцев, через два месяца производство гормона роста вернулось на прежний уровень.

По словам Зоннтага: "Мы полностью восстановили амплитуду секреции гормона роста, и это показывает, что-то, что произошло, — не проблема анатомии или перманентных изменений в гипоталамусе". Несколько лет назад он показал, что L-допа, которая, как известно ученым, стимулирует гормон роста, тоже восстановила всплески гормона роста до уровней, свойственных молодому возрасту. Главная идея, которую можно из этого почерпнуть, состоит в том, что спад производства гормона роста с возрастом может быть обращен вспять. Даже если снижается активность релизинг-гормона гормона роста, повышается активность соматостатина или рецепторы становятся менее восприимчивыми к воздействию гормона роста, все это можно преодолеть путем внешнего замещения гормона роста или его стимуляторов. Недавно разработанные искусственные вещества выполняют свою работу даже лучше, чем природный релизинг-гормон гормона роста.

ГЛОБАЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГОРМОНА РОСТА
Гормон роста оказывает свое воздействие на каждую систему организма как напрямую, так и косвенно, через посредство инсулиноподобных факторов роста. Как мы еще увидим в последующих разделах, почти ничто не ускользает от его магического прикосновения. Подобно тому, как он увеличивает размер костей у детей, он увеличивает размеры всех органов и тканей. Даже мозг ему подвластен. Самые последние эксперименты на животных показывают, что он может регенерировать поврежденные мозговые ткани.

Выдержка из недавнего отчета группы исследователей, руководимой Йенсом Сандалом Кристиансеном из коммунальной больницы города Орхус (Дания), подытоживает вопрос о вездесущности воздействий гормона.

"Было установлено, что, когда взрослые пациенты с дефицитом ГР остаются без лечения, у них увеличивается смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, ухудшается физическая форма, уменьшается сила мышц, ухудшаются функция почек, потоотделение и терморегуляция, уменьшаются расход энергии и скорость обмена веществ, ухудшается усвоение гормона щитовидной железы. ослабевает сердечная мышца, появляются клинические признаки преждевременного атеросклероза. В строении тела аномально увеличивается масса жиров, уменьшаются масса не жировых тканей, отношение массы мышц к массе жиров, объем внеклеточной жидкости, содержание минералов в костях, появляется тучность. Кроме того, в двух независимых группах отмечено ухудшение психологического состояния".

Воздействие гормона роста не столь драматично, как воздействие некоторых других гормонов организма. Резкое падение уровня инсулина, например, может вызвать у вас инсулиновый шок, который бывает смертельным. Но падение уровней гормона роста после тридцатилетнего возраста может вызвать медленное угасание всего тела, которое мы называем старением. Почему мы стареем, и может ли гормон увеличить продолжительность жизни и повысить ее качество?

ДНК И СТАРЕНИЕ
Видный специалист по пластической хирургии и борьбе со старением, директор отдела клинических исследований Между народного института старения в Монклере (штат Нью-Джерси), Винсент Джампапа, утверждает, что "старение запрограммировано в ДНК под маской теломера, «часов» на конце каждой хромосомы, которые укорачиваются при каждом делении клетки. Чтобы действительно обратить старение на клеточном уровне, нам понадобится вещество, способное восстанавливать длину теломера и таким образом превращать старые клетки в молодые. Такое вещество еще пока недоступно, но Джампапа верит, что это дело ближайшего десятилетия. А до тех пор гормон роста и его ассистент ИФР-1 делают следующее по важности дело — помогают поддерживать клетку в здоровом, насколько это возможно, состоянии.

Функциональные способности клетки зависят от генетического материала, ДНК, расположенного и ядре клетки и кодирующего все белки, гормоны и ферменты, которые и заставляют клетку работать. ДНК напоминает армию, подвергающуюся постоянным атакам свободных радикалов кислорода, ультрафиолетового излучения, поступающего от тела тепла и других разрушительных факторов. Хотя ДНК обладает способностью ремонтировать саму себя, с возрастом она не так хорошо справляется с этой работой, становясь жертвой того же процесса старения, который поражает всю клетку. Одно временно нанесенный ущерб аккумулируется в энергетическом центре клетки, митохондриях, который имеет свою собственную ДНК. До сих пор одним из немногих доступных нам способов ограничить наносимый ДНК ущерб было применение антиоксидантных добавок, таких как витамины С и Е, которые укрепляли нашу оборону.

Но, согласно Тьерри Эртогу и Джампапа, новейшие проведенные в Европе исследования показывают, что гормон роста и ИФР-1 могут пойти дальше и делать то, на что не способны антиоксиданты.

Гормон роста и ИФР-1 действуют как курьеры, доставляя клеткам необходимое для обновления и ремонта сырье. ИФР-1 обеспечивает доставку нуклеиновых кислот. ДНК и РНК прямо в ядро клетки, где располагается ДНК. Нуклеиновые кислоты используются для возмещения понесенного ДНК ущерба и стимулируют деление клетки. Гормон роста инициирует транспортировку аминокислот, строительного материала для белков, и нуклеиновых кислот в цитоплазму клетки — область, окружающую ядро. Эта область включает в себя клеточные мембраны и внутриклеточные органы, такие как митохондрии. Таким образом, гормон роста и ИФР-1 не только минимизируют повреждение ДНК и клеточных структур, но и помогают лечить клетку и ДНК. Эти два гормона фактически лечат первооснову старения.

ГОРМОН РОСТА И ДОЛГОЛЕТИЕ
Удлиняет ли гормон роста продолжительность жизни?

Когда геронтологи говорят о продолжительности жизни, они на самом деле обсуждают два совершенно разных вопроса. Одним из них является средняя продолжительность жизни, то есть возраст, достигаемый половиной населения. С римских времен она утроилась, и в настоящее время в США составляет около 77 лет. Другим вопросом является максимальная продолжительность жизни — возраст, достигаемый наиболее старыми представителями населения. В настоящее время она, по-видимому, составляет примерно 121 год. Большинство геронтологов хотели бы "спрямить кривую", т. е. переместить линию средней продолжительности жизни ближе к максимальной, чтобы хотя бы половина населения достигала столетнего возраста.

Блэкмен, который проводит испытаниягормона ростав университете Джона Хопкинса, верит, что это обязательно случится при использовании гормона роста.

"Мы, добавляем годы жизни, придвигаясь к предначертанному людям долголетию. Мы не думаем, что каким-либо вмешательством можно было бы изменить предначертанную максимальную продолжительность жизни людей, но можно здоровым вмешательством придвигать их к этой самой максимальной продолжительности жизни, которая находится где-то в диапазоне между 110 и 120 годами".

Как мы услышим из рассказов людей, которые принимали ГРЧ, в некотором смыслеувеличение продолжительности жизниуже имеет место. Если судить по тому, что вы чувствуете себя, просыпаясь утром, бодро и как ребенок, жаждущий начать новый день без угрюмой озабоченности — как бы протянуть очередные двадцать четыре часа, то гормон роста как будто предоставляет вам дополнительные двадцать лет жизни, в том смысле, что вы еще можете успеть совершить. Только подумайте, сколько раз вы говорили себе: "Вернуть бы мне мои тридцать лет — я бы начал новое дело, я бы построил дом, написал книгу, обогнул под парусом земной шар, научился бы ездить в седле или плавать с аквалангом". При использовании ГР-заместительной терапии у вас больше нет причин считать себя слишком старым для любого нового начинания. Вы можете вернуть себе свои прежние годы.

Существует обилие свидетельств того, что терапия гормоном роста снижает вероятность вашей преждевременной смерти от болезней, то есть, иными словами, повышает ваши шансы отпраздновать свое 120-летие. Было показано, что у животных отрастает заново важнейший орган иммунитета — тимус (см. главу 7). Если гормон роста способен восстанавливать тимус и у людей — а причин считать, что это не так, нет, — тогда мы будем наслаждаться в старости той же свободой от болезней, что и в 10-летнем возрасте — в высшей точке иммунной функции! Как это подробно описано в главе 8, гормон роста борется с болезнями двумя путями: снижая факторы риска и обращая вспять течение болезни, если вы все же заболели.

Почему мы так уверены, что лечение гормоном роста увеличит среднюю продолжительность жизни? Потому что мы знаем, на что способно гормональное замещение. Результаты крупнейшего в истории эксперимента, посвященного продолжительности жизни, уже поступают. Эстроген-заместительная терапия у женщин постклимактерического возраста наполовину снизила частоту инфарктов и инсультов и увеличила срок жизни. Гормон роста будет действовать еще лучше, поскольку его воздействие на организм куда более основательное.

Доктор медицины Тьерри Эртог, бельгийский врач и специалист по эндокринологии, не сомневается в том, что гормон роста оказывает глубокое воздействие на старение и долголетие человека. "Судя по проведенному Бенгтссоном обследованию 333 пациентов с гипофизарной недостаточностью, — говорит он, — они умирали вдвое чаще нормальных людей (см. главу 2). Взрослый человек в возрасте 50 лет вырабатывает столько же гормона роста, как и молодой человек, с дефицитом ГР. Поэтому 50-летний человек имеет вдвое больше шансов умереть по сравнению с человеком, который лечится гормоном роста. Я нахожу печальным, что люди стареют, имеют низкое качество жизни, хотя могли бы получать гормональную терапию. Это медицина будущего".

Увеличение максимальной продолжительности жизни
Но по-прежнему остается вопрос, способен ли гормон роста расширить внешние границы человеческого долголетия. Многие геронтологи, и я в том числе, придерживаются мнения, что максимальная продолжительность жизни не является неизменной. Развивая технологии генной инженерии, мы передвинем границу человеческой жизнидо 150 лет и далее. Методы терапии вроде замещения гормона роста позволят нам прожить достаточно долго, чтобы дождаться появления новых методов, которые обеспечат новый скачок продолжительности жизни. Но, хотя имеющиеся свидетельства весьма предварительны, существуют твердые указания на то, что гормон роста увеличивает не только качество жизни, но и количество.

В настоящее время единственный практический способ проверить влияние терапии на продолжительность жизни — это использовать животных короткоживущих видов, предпочтительно млекопитающих, ситуация которых имеет некоторое сходство с человеческой ситуацией. В 1990 году два исследователя из университета Северной Дакоты доктор философии Дэвид Хансари и доктор философии Томас Густад попытались ответить на этот вопрос. Они впрыскивали гормон роста группе из 26 мышей семнадцатимесячного возраста — а это три четверти от их средней продолжительности жизни (21 месяц). Животные проявляли уже признаки старения, и члены первоначальной колонии, состоявшей из шестидесяти мышей, начали умирать. Контрольная группа из 26 мышей того же возраста получала плацебо — инъекции соляного раствора. Через тринадцать недель шестнадцать животных (61 процент) из контрольной группы погибли, в то время как в группе, получавшей гормон роста, все, кроме двух, или 97 процентов, остались живы! Другими словами, абсолютное большинство животных, получавших лечение, к тому времени уже превысило ожидаемую продолжительность жизни для этого вида.

В этот момент эксперимента ученые убили четырех животных из каждой группы, чтобы изучить их иммунную функцию. Оставшихся мышей оставили жить без лечения еще на четыре недели. За это время контрольная группа полностью вымерла, а из группы, подвергавшейся лечению гормоном, погибло лишь одно животное. Хансари и Густад возобновили ГР-терапию, продлив ее еще на шесть недель, пока у них не кончились запасы гормона, и тогда они были вынуждены закончить эксперимент, убив всех животных. За этот период исследования умерла лишь одна мышь. Это означает, что из 26 мышей первоначальной группы погибли по естественным причинам только четыре. 18 мышей (4 были убиты) оставались живыми в течение 22 недель после начала эксперимента, в то время как контрольная группа (опять же за вычетом четырех убитых мышей) вымерла уже через 16 недель . Исследователи говорят, что результаты "указывают на то, что долгосрочная ГР-терапия значительно увеличивает ожидаемую продолжительность жизни получающих гормон мышей".

Животные, получавшие лечение, не только выглядели моложе, они также имели более молодую иммунную систему, которая была оценена на основе нескольких стандартных тестов (см. главу 7). Исследователи начали свой эксперимент, когда животные уже проявляли признаки старения и ослабления иммунной системы, включая рак и инфекции. "Таким образом, — пишут ученые, — наблюдаемое увеличение средней продолжительности жизни в получавшей гормон группе, по-видимому, связано с отсрочкой или профилактикой связанных со старением заболеваний".

Можно только гадать, что произошло бы, если бы исследователи смогли продолжить свой эксперимент до гибели последнего животного. Сумели ли бы они увеличить максимальную продолжительность жизни для этого вида? Очень немногим методам терапии удавалось когда-либо добиться этого. И самый лучший метод, который давал устойчивые результаты на всех представителях животного царства — от одноклеточных простейших до плодовых мух и грызунов, — есть ограничение питания.

В надлежащим образом выполнявшихся экспериментах животные, которых ограничивали в калорийности питания, более чем вдвое превосходили среднюю продолжительность жизни своих видов. В человеческом масштабе это означало прожить более 150 лет!

Мог ли гормон роста быть существенным фактором этой способности животных победить смерть? Доктор Уильям Зоннтаг из медицинской школы Бауман-Грей униберситета Уэйк-Форест в Уинстон-Сейлеме (штат Северная Каролина) наблюдал, что происходит с секрецией гормона роста и ИФР-1 у животных, ограниченных в еде. Обычно по мере нашего старения количество гормона роста и ИФР-1 уменьшается вместе со снижением синтеза белков — производства новых белков, которые выполняют всю работу клеток и тканей. Но Зоннтаг и его сотрудники обнаружили, что у животных с ограниченной диетой происходит все наоборот. У молодых крыс, сидевших на умеренной диете, секреция гормона роста уменьшалась, к тому времени как они достигли 26 месяцев жизни — старости по крысиным меркам, — выбросы гормона роста стали равными тем, что наблюдались у молодой контрольной крысы.

"Мы попытались увязать это с тем, что ограниченные в потреблении калорий животные этого возраста обладают большей способностью синтезировать белки в своих тканях", — говорит Зоннтаг. В то время как уровень синтеза протеина у старых контрольных крыс катился вниз, пожилые крысы, ограниченные в потреблении калорий, увеличили синтез новых белков в сердце на 70 процентов, а в диафрагме на 30 процентов по сравнению с контрольными животными. Интересно, что уровень ИФР-1 не повысился, но число клеточных рецепторов для ИФР-1 возросло на 60-100 процентов.

Некоторые люди, желающие продлить свою жизнь, уже начали работать по своим программам ограничения питания, снижая потребление калорий на 20–30 процентов против своего обычного уровня. Но этот эксперимент показывает, что одним из важных факторов увеличения продолжительности жизни может бытьувеличение секреции гормона роста. Вы можете достичь той же цели, не прибегая к спартанской диете, поддерживать которую может оказаться почти невозможным делом.

Повышение планки продолжительности жизни
В настоящее время наилучшим средством борьбы со старением является ограничение наносимого ДНК ущерба с помощьюантиоксидантов,витаминови минералов и лечение ДНК с помощью программы стимуляции гормона роста, предполагающей диету.

В ближайшие пять-пятнадцать лет мы будем иметь агенты, которые будут исправлять нанесенные клеткам повреждения, стимулировать отрастание теломера и управлять ДНК.

Тогда мы будем иметь истинное средство обращения старения. Старые клетки будут превращаться в новые, энергичные, активные клетки, обладающие не меньшим по сравнению с молодыми клетками потенциалом деления. Некоторые ученые полагают, что дальнейшее изучение теломеров сделает возможным отводить стрелки этих клеточных «часов» назад. Этот прогресс позволит нам изменить саму первооснову старения и построить на руинах клеток более прочное и долговечное здание. Это будет концом старения и началом новой эры беспредельного здоровья и долголетия.

Но поезд уходит, и всякий, кто уже пережил свое тридцатипятилетие, потом будет кусать локти. Послушайте, что говорит Джампапа:

"Если вы не начнетеограничивать повреждение клеток и лечить ДНК прямо сейчас, за последующие пять-десять лет, в течение которых станут доступными стимуляторы теломера и другие модификаторы ДНК, ваши хромосомы и ДНК будут уже настолько повреждены, что вы не сможете им ничем помочь. Лучшее предписание людям, которым перевалило за 40, - уже сейчас использовать то, что известно в деле борьбы со старением, чтобы минимизировать повреждение ДНК и дать ей возможность извлечь пользу из терапевтических приемов борьбы со старением, которые уже появляются на горизонте. Эта формула является мостом, с помощью которого вы окажетесь в будущем".

А это будущее — воистину золотое. Мы предсказываем, что использованиеантиоксидантов, первой из технологий медицинского противодействия старению, добавит десять лет к средней продолжительности жизни, оцениваемой в семьдесят семь лет.Заместительная терапия с использованием гормона ростаи других гормонов составляет вторую треть технологии борьбы со старением, которая может добавить еще тридцать лет жизни.

 

Гормон роста: Как повысить отдачу?
Автор:
Юрий Бомбела

Такого внимания, как гормон роста, не удосужился, пожалуй, ни один препарат, традиционно относимый к допингу. И, надо сказать, внимание это вполне заслуженное: гормон роста или соматотропин -препарат исключительно интересный. Сфер его применения великое множество: здесь и лечение карликовости, и терапия больных синдромом иммунодефицита, и борьба со старением организма и лишним весом. И — набор мышечной массы, что является одной из основных задач спортсменов, называющих себя бодибилдерами.

Старость — не радость?
Для начала поговорим на тему несколько отвлеченную. 20 декабря в швейцарском Цюрихе прошел бой за звание чемпиона мира по боксу по версии WВА между россиянином Николаем Валуевым и легендарным американцем Эвандером Холифилдом. Не буду касаться перипетий этого боя — не в них и не в результате этого противостояния сейчас дело. А в чем же тогда? В личности одного из соперников: ведь на момент начала боя Холифилду исполнилось… 46 лет! По меркам
большого спорта возраст не просто солидный — запредельный. Тем не менее, выглядел в бою «дед» просто здорово, переиграв своего намного более молодого соперника и в скорости реакции, и в ударной мощи, и в движении. Что же явилось источником второй молодости этого бойца? Ответ прост и состоит он из двух слов: «гормон роста».РАЗГОВОРЫ о том, что холи НАЧАЛ АКТИВНО ПРИБЕГАТЬ К ИНЪЕКЦИЯМ СОМАТРОПИНА, ШЛИ ДАВНО. И ХОТЯ ТВЕРДЫХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ЭТОМУ НАЙТИ ТАК И НЕ УДАЛОСЬ, СЛУХИ НАВЕРНЯКА ИМЕЮТ ПОД СОБОЙ ОСНОВУ — УЖ СЛИШКОМ ХОРОШО ЭВАНДЕР ВЫГЛЯДИТ. ЗНАЮ ПО СЕБЕ: ТАКОЕ РЕЗКОЕ ОМОЛОЖЕНИЕ СПОСОБЕН ПРОИЗВЕСТИ ЛИШЬ ГОРМОН РОСТА.
Осуждать этого спортсмена у меня не повернется язык, ведь я считаю применение экзогенного гормона роста в тот период, когда ваш возраст перевалил за отметку в 40 лет не просто желательным, а обязательным. Касается это, кстати, как мужчин, так и женщин. Действительно, никому ведь не придет в голову не рекомендовать применение инсулина диабетикам только на том основании, что нельзя вмешиваться в работу организма, да и сам по себе инсулин также является допингом. Людям, у которых выработка этого гормона поджелудочной железой крайне недостаточна, инъекции инсулина строжайше показаны. А ведь с гормоном роста та же самая история: его производство клетками гипофиза после сорока лет падает до уровня, недостаточного для нормального функционирования организма. Выводы делайте сами…

«Говорят, царь не настоящий!»
Но вернемся к теме нашей сегодняшней статьи. А состоит она не в пропаганде применения экзогенного соматотропина, а в том, как повысить «отдачу» от его инъекций. Надо сказать, что если не каждый, то очень многие из тех, кто применял гормон роста, хотя бы раз в своей жизни терзались сомнениями по поводу действенности этого весьма недешевого препарата. Счастливчиков, получающих «отдачу» от применения гормона роста всегда и «в полном объеме», не так уж и много. Гораздо больше тех, кто внезапно начинал ощущать падение эффективности инъекций соматотропина. А есть и такие (правда, их абсолютное меньшинство), кто особой «отдачи» так никогда и не смог ощутить. А есть еще… Но давайте попробуем систематизировать проблемы, возникающие в связи с применением гормона роста. Выведя при этом побочные эффекты, вроде возможного туннельного синдрома, гипогликемии и т.д., за скобки. Итак:ЭФФЕКТ ОТ ПРИМЕНЕНИЯ ГОРМОНА РОСТА ИЗНАЧАЛЬНО ЗНАЧИТЕЛЬНО МЕНЬШЕ, НЕЖЕЛИ ОЖИДАЕМЫЙ. ЭФФЕКТ ОТ ПРИМЕНЕНИЯ ГОРМОНА РОСТА СНИЖАЕТСЯ С ТЕЧЕНИЕМ ВРЕМЕНИ. УВЕЛИЧЕНИЕ ДОЗИРОВОК ЕСЛИ К ЧЕМУ-ТО И ПРИВОДИТ, ТО ТОЛЬКО НА ВЕСЬМА ОГРАНИЧЕННОМ ПРОМЕЖУТКЕ ВРЕМЕНИ. ВСКОРОСТИ ВСЕ ВОЗВРАЩАЕТСЯ «НА КРУГИ СВОЯ».
Повторное (иногда даже после достаточно длительного перерыва) применение гормона роста не дает того же эффекта, что первое. В результате применения гормона роста спортсмен получает довольно неожиданные результаты — к примеру, скопление воды под кожей вместо ожидаемой «сушки».СЕМЬ (ХОТЯ В ДАННОМ СЛУЧАЕ ВСЕГО ЧЕТЫРЕ) БЕД — ОДИН ОТВЕТ. И, КАК ПРАВИЛО, ОН ТАКОВ: «МНЕ ПРОДАЛИ ПОДДЕЛЬНЫЙ СОМАТОТРОПИН!» ОЙ, ЛИ?

Тихие убийцы
Конечно, в жизни бывает всякое. Но купить поддельный гормон роста не так и легко. Тем более, если речь идет о хорошо защищенном продукте, таком, как Dynatrope, Jintropin или Ansomon. Но ведь у каждой загадки должна быть отгадка! Где же она в данном случае? Ответ прост и сложен одновременно: все дело в антителах. Прост, ибо поясняет все, или практически все. Сложен, ибо и до сих пор далеко не все здесь понятно. Непонятно, например, почему к экзогенному (вводимому извне) гормону роста могут образовываться эти самые антитела — ведь содержащийся в различных препаратах соматотропин ничем не отличается от того, что производится нашим организмом (с соматремом дело обстоит несколько по-иному, но об этом мы поговорим ниже). Исследования, касающиеся антител к гормону роста ведутся довольно давно, но ощутимых результатов, увы, пока нет.
ДЛЯ ЧЕГО ЖЕ НУЖНЫ АНТИТЕЛА ИЛИ, КАК ИХ ЕЩЕ НАЗЫВАЮТ, ИММУНОГЛОБУЛИНЫ? ДА И НУЖНЫ ЛИ ОНИ ВООБЩЕ? БЕЗУСЛОВНО, АНТИТЕЛА НАМ НУЖНЫ. ОНИ ПРИМЕНЯЮТСЯ ОРГАНИЗМОМ ДЛЯ НЕЙТРАЛИЗАЦИИ ЧУЖЕРОДНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЛИ ОБЪЕКТОВ ОПРЕДЕЛЕННОЙ СТРУКТУРЫ, НАПРИМЕР, БАКТЕРИЙ ИЛИ ВИРУСОВ.
Становится понятным, почему для нормальной жизнедеятельности антитела просто необходимы — они являются убийцами всякого рода «заразы», пытающейся проникнуть в наш организм извне. Иногда, впрочем, к «заразе» организм относит и вполне безопасные или даже необходимые ему объекты. И начинает синтезировать антитела и к ним. Экзогенный гормон роста, как оказалось, не исключение. Именно антитела, образующиеся к гормону роста, могут вызывать аллергические реакции (обычно это та самая отечность) либо нейтрализовать (частично либо полностью) действие гормона роста. Именно в них и кроется отгадка.

«A Little help of my friend»
И вновь ненадолго отвлечемся от основной темы. Конечно, вряд ли будет оправданным назвать соматропин (cоматотропин — синоним словосочетания «гормон роста», он применяется для обозначения как соматропина, так и соматрема Соматропин — препарат, изготовленный по определенной технологии и содержащий в своей цепочке 191 аминокислоту) и соматрем друзьями -в жизни это заклятые конкуренты. Ранее я уже писал о различиях между соматропином и соматремом. Первый — «классический» гормон роста, содержащий 191 аминокислоту. Второй содержит на одну аминокислоту больше — 192. Разные технологии изготовления приводят к тому, что конечные продукты обладают слегка различающимися свойствами. Но в данном случае нам такая «разность потенциалов» только на руку, а соматропин и соматрем вдруг оказываются друзьями, хотя и поневоле.
Несмотря на заявления создателей Ansomone о том, что именно их продукт наиболее точно копирует эндогенный гормон роста, это не так. Соматрем находится несколько дальше от настоящего гормона роста, нежели, соматропин, а приводит это к тому, что к соматрему образуется больше антител.ПЛОХО? КАЖЕТСЯ, ЧТО ДА. НО ПРИ БЛИЖАЙШЕМ РАССМОТРЕНИИ ОКАЗЫВАЕТСЯ, ЧТО ТАКОЕ ПОЛОЖЕНИЕ ДЕЛ ИМЕЕТ И ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЧЕРТЫ.Дело в том, что антитела к соматрему и соматропину различаются, в отличие от самих препаратов, весьма значительно. Но более интересным является другое: согласно одной из гипотез, антитела, образовывающиеся вследствие применения соматрема, способны нейтрализовать антитела, которые возникают как реакция на вводимый извне соматропин. И наоборот. Оговорюсь сразу: пока это лишь гипотеза, которая находится в стадии исследования. И хотя окончательные теоретические выводы делать пока рано, практика, которая в данном случае опередила теорию весьма значительно, свидетельствует о правильности выдвинутой гипотезы.

«Ближе к телу!»
А поскольку нам всем ближе аспекты практического применения гормона роста, то к ним и перейдем. «Ближе к телу», как говорил Ги де Мопассан, а вслед за ним незабвенный «сын турецкоподданого». Итак, что же мы имеем на сегодняшний день? Точнее, что можем использовать? Если делать инъекции эндогенного гормона роста через день или три раза в неделю (обычная практика при терапии детей, страдающих карликовостью), образование антител можно свести к минимуму. Увы, у тех, кто озабочен не только ростом мышечной массы, но и приданием этой массе совершенных форм, а также тем, чтобы потенциальные зрители — кто бы ими не являлся — увидели созданное великолепие воочию, а не пытались поверить автору «творения» на слово, следовать исключительно рецепту «через день» не получается. На протяжении достаточно длительного периода времени инъекции гормона роста — и то в значительных объемах — приходится делать ежедневно. Те счастливчики, которые и после этого проблем с экзогенным соматотропином не испытывают, могут чтение на этом завершить. Увы, но таких явное меньшинство.
ДЛЯ ОСТАЛЬНЫХ ПРОДОЛЖУ. ПРОЙДЕМСЯ ПО ТЕМ ПУНКТАМ, КОТОРЫЕ Я ПЕРЕЧИСЛИЛ ВО ВТОРОЙ ГЛАВЕ. НАПОМНЮ: ИХ ЧЕТЫРЕ.
Если эффект от применения гормона роста меньше, нежели тот, которого вы ожидали, попробуйте поменять препарат. Соматропин на соматрем или наоборот. Помните: второй — это Ansomone, первый -Jintropin либо Dynatrope (безусловно, и в случае соматропина выпускаются и другие препараты, вот только по соотношению -цена / качество- они уступают упомянутой паре слишком уж явно). И еще: не надо забывать, что эффект от гормона роста вы можете ощутить не сразу, а спустя 10-12 дней после начала его применения. После применения любого из препаратов гормона роста на протяжении 3-4 месяцев подряд, следует дать организму отдых длительностью в два — два с половиной месяца. Если вы почувствовали снижение эффективности препарата на протяжении уже этого «курса», следующий «курс» надо начинать с «оппонентом» (соматремом после соматропина или соматропином после соматрема). Даже если «отдача» от препарата остается «на уровне», желательно производить чередование соматропина и соматрема год через год. Впрочем, поскольку к соматрему антитела образуются в большем количестве, в его случае можно ограничиться и полугодовым интервалом времени.
В случае острых аллергических реакций, не проходящих с течением времени (как правило, отечность, возникшая в результате применения гормона роста спадает по прошествию двух недель), попробуйте несколько дней поделать инъекции «оппонента». Вот, пожалуй, и все. Ничего сложного в этих рекомендациях нет. Если они вам помогут, буду только рад.

 

Отрывок из книги Буланова "Гормон роста 2"

Влияние сна на гормон роста (СТГ)

Сон является важным фактором правильной секрециигормона роста. В процессе эволюции очень четко был отработан механизм энергосбережения и энергоснабжения организма во время сна. Как только человек засыпает, уровеньСТГв крови сразу повышается, особенно в первые 2 часа сна. Одна из основных функций СТГ - жиромобилизующая. Во время сна человек не питается, и организм включает запасной путь питания - жировой. Если на протяжении дня бодрствования организм питается углеводами и аминокислотами, то во время сна - в основном, жирными кислотами. Расщепление подкожной жировой клетчатки и поступление в кровь СЖК и триглицеридов обеспечивается соматотропином. Естественно, при этом замедляются катаболические и усиливаются анаболические процессы в организме. Катаболические процессы во время сна возрастают только по отношению к жировой ткани.

При малейшем дефиците сна секреция соматотропина мгновенно ухудшается. При улучшении сна, наоборот, восстанавливается. Рекомендация спать хотя бы 2 раза в сутки имеет под собой серьезное физиологическое обоснование. "Дробный" сон приводит к заметному увеличению секреции СТГ. Если человек спит ночью и хотя бы 1-2 часа днем, то общая продолжительность суточного сна не изменяется, однако секреция СТГ заметно улучшается. Еще лучший эффект наблюдается в том случае, если человек спит 3 раза в день. Основной сон - ночью, и днем 2 сна продолжительностью по 1 часу. Общая продолжительность суточного сна при этом опять же остается неизменной. При наличии 2-х перерывов на дневной сон продолжительность ночного сна существенно укорачивается.

Знаете ли вы:
Соревнующиеся бодибилдеры в момент соревнований имеют от 5% подкожного жира. При 3% наступает смерть (Определение количества подкожного жира).ЕЩЁ →
Идеальным вариантом являются сочетание 3-х кратных коротких тренировок с 3-х кратным суточным сном. Маленькие дети спят 3-5 раз (иногда более) в сутки. Во многом благодаря этому у них уровень соматотропина очень высок, и анаболизм значительно преобладает над катаболизмом. Дневной сон позволяет увеличивать выброс СТГ. При этом также вырастает выброс в кровь половых гормонов, обладающих анаболическим действием, уменьшается выброс глюкокортикоидов, проявляющих катаболическое действие. В целом создается более благоприятный фон для реакции анаболического действия соматотропина. С возрастом длительность сна значительно сокращается и глубина его уменьшается. Параллельно с этим уменьшается и секреция соматотропина. Нужно ли говорить, сколь негативно сказывается на суставно-связочном аппарате, да и на общем уровне здоровья в целом.

В спортивной практике широко применяется такая процедура, как "электросон". "Электросон" представляет собой аппарат, подающий импульсные прямоугольные токи постоянного напряжения. Один электрод накладывается на затылок, а другой - на закрытые глаза. При включении аппарата и правильном подборе характеристик пациент засыпает и спит до отключения аппарата. При этой процедуре ток по глазным нервам поступает прямиком в гипоталамус, в центр сна, после чего человек и засыпает. Электросон используется обычно при лечении переутомления, но он может также служить хорошей альтернативой дневному сну, если засыпание днем по каким-либо причинам затруднено.

Спортсмены, активно сочетающие работу с тренировками подчас не имеют возможности не то, что спать днем, но даже присесть отдохнуть. В данном случае есть лишь один выход: модифицировать ночной сон таким образом, чтобы усилить его восстановительное, анаболическое и антикатаболическое действие. Существует такой способ воздействия, который называется «продленный физиологический сон». Основывается она на том, чтобы за несколько часов до сна принять какой-либо снотворный препарат. Ночной сон, таким образом, продлевается на 2-3 часа. Многие снотворные, и в частности, производные барбитуратовой кислоты обладают способностью увеличивать ночную секрецию гормона роста. Самый распространенный снотворный препарат барбитуратового ряда – Фенобарбитал. Ранее он широко был известен под названием «Люминал». Кроме него применяются также производные барбитуратовой кислоты, такие например, как Циклобарбитал, и т.д. Есть особенности, отличающие их от снотворных препаратов других групп. Барбитураты, в частности, несколько тормозят активность коры надпочечников и выделение катаболических гормонов – глюкокортикоидов. В этом отношении их можно рассматривать как препараты с антикатаболическим действием, хотя в данном случае оно и является основным.

Гормоны коры надпочечников находятся антогонических отношениях с половыми гормонами – андрогенами. Применение барбитуратов приводит к усилению синтеза андрогенов половыми железами. Иногда эффект достигает такой степени, что люди, длительно применяющие барбитураты по поводу какого-нибудь хронического заболевания (эпилепсия) обрастают волосами на теле подобно обезьянам. Но главное все же заключается в том, что уменьшая синтез и выброс в кровь глюкокортикоидов, барбитураты «растормаживают» секрецию гипофизом СТГ и устраняют блок воздействия СТГ на периферические ткани (в данном случае на печень, где вырабатывается соматомедин).

Если мы применяем барбитураты с целью пролонгирования ночного сна, необходимо соблюдать максимальную осторожность. Барбитураты обладают способностью к накоплению (кумуляции) в организме. Поэтому применять их можно не более 10 дней подряд и в минимальных дозах. Менее токсичными, а точнее совсем нетоксичными являются производные бензодиазепина. Хоть они и причисляются к транквилизаторам. Их транквилизирующее действие подчас бывает (в зависимости от дозы) настолько сильно, что вызывает сон. Они вполне пригодны к применению в качестве снотворных. Оксибутират натрия и <запрещенный к употреблению препарат> все же более предпочтительны так как обладают восстанавливающим и легким анаболическим действием. <запрещенный к употреблению препарат> в значительной степени усиливает синтез в ЦНС дофамина, а дофамин, как мы уже знаем – это хороший стимулятор секреции СТГ.

До сих пор в нашей стране в некоторых клиниках используется 5-ти дневный сон для лечения истощения нервной системы. Примечательно то, что длительный сон проявляет максимальную эффективность при язвенной болезни желудка и 12-ти перстной ки

шки, а ведь самое сильное лекарство от язвенной болезни – это соматотропин. В практической спортивной медицине длительный сон применить бывает просто невозможно, однако мне часто приходилось применять на практике 2-х дневный сон для лечения перетренированности и для преодоления «застоя» в росте спортивных результатов. Проводится такой сон в выходные дни. Вечером спортсмен ложится спать как обычно. Утром после пробуждения принимает снотворное, завтракает и снова засыпает до вечера. Вечером просыпается, принимает снотворное, ужинает и снова ложится спать уже до утра. Если человек засыпает в пятницу вечером, спит всю субботу и воскресенье (с перерывами для приема пищи и новой дозы снотворного) и просыпается лишь в понедельник утром, то продолжительность такого сна составляет в общей сложности 2.5 суток.
Для такого сна подходят все вышеперечисленные препараты, а еще лучше их чередовать, чтобы избежать кумуляции и привыкания. Наиболее предпочтительны все же производные бензодиазепина или их комбинации с оксибутиратом натрия. В случае таких комбинаций и бензодиазепины и оксибутират берутся в умеренных количествах.

Пища, принимаемая на протяжении такого 2.5 суточного сна, в идеальном варианте должна состоять из одних только аминокислот, протеинов и белков. Так мы добьемся максимального выброса соматотропина и увеличение мышечной массы будет сочетаться с уменьшением подкожно-жировой клетчатки.

Ни в коем случае нельзя применять с успокаивающей и снотворной целью нейролептические препараты, такие как аминазин и др. Много лет тому назад нейролептики были созданы для лечения буйных психических больных. Они обладают настолько сильным успокаивающим эффектом, что обычный человек, приняв какой-либо нейролептик, впадает в глубокий сон. Этот сон может продлиться несколько суток, так как некоторые нейролептики способны вызывать сон даже еще более глубокий, нежели сильнодействующие снотворные препараты. Нейролептики, однако, обладают массой нежелательных побочных действий. Самая «плохая» черта нейролептиков – это уменьшение синтеза в нервных клетках L-ДОФА, дофамина, норадреналина и даже разрушение нервных клеток, вырабатывающих эти нейромедиаторы. Сон под действием нейролептиков не только приводит к усилению секреции соматотропина, но наоборот, блокирует выброс как соматотропина, так и половых гормонов. Анаболические процессы в мышечной ткани значительно замедляются. А вот масса жировой ткани непрерывно растет. Многие малосведущие врачи назначают своим пациентам со снотворной целью такие препараты, которые разрушают ЦНС в прямом смысле этого слова. Поэтому было бы непростительной ошибкой не заострить внимание на этом вопросе. Снотворное снотворному рознь и об этом всегда необходимо помнить.

Управление сном можно осуществлять вообще безо всяких лекарственных препаратов, овладев хотя бы элементарными навыками релаксации. Существует очень много способов и методик релаксации. Попробуем остановиться на самой распространенной из них, которая называется классической аутогенной тренировкой по Шульцу. Овладев навыками такой тренировки, человек может правильно погружать себя в состояние глубокого расслабления, либо сна. Даже если человеку не удается заснуть, и он находится, просто в состоянии глубокого расслабления это заметно сказывается на биологической активности мозга и усиливает секрецию соматотропина.

Для полного расслабления надо лечь на спину и применить стандартный набор приемов: 1. Плотно закрыть глаза (лучше всего вообще перейти в затемненное помещение, где царит полная темнота); 2. Представить себе ощущение тяжести: 1) в кистях рук; 2) в локтях и предплечьях; 3) в руках от кончиков пальцев до плеч; 4) в ногах, начиная от кончиков пальцев и кончая тазобедренными суставами; 5) тяжесть в ягодичных мышцах; 6) тяжесть в мышцах спины; 7) тяжесть в мышцах брюшного пресса и боковых мышцах живота; 8) тяжесть в мышцах груди; 9) тяжесть в плечевых мышцах; 9) тяжесть в мышцах шеи; 10) тяжесть во всех мышцах головы.

Последнее представляет из себя наиболее важную задачу, так как расслабление мимических, жевательных и речевых мышц в наибольшей степени вызывает общее расслабление и ощущение покоя. Поочередно вызывается ощущение тяжести: а) в жевательных мышцах; б) в речевых мышцах (мышцах языка и гортани); в) в мимической мускулатуре (мускулатуре губ, глаз, бровей, лба). Потом, после того как удастся представить тяжесть во всех мышцах, наступает ощущение общего покоя и легкой сонливости.

Третий стандартный прием – это вызывание ощущений тепла во всех мышцах. Представление тепла вызывается в той же последовательности, что и представление тяжести.

Если обычное, образное представление тепла и тяжести не срабатывает, необходимо использовать формулы самовнушения типа: «Руки становятся тяжелыми и горячими» и т.д. Эти формулы нужно проговаривать. Если не срабатывает проговаривание формул, можно обратиться за помощью к квалифицированному психотерапевту, предварительно проверив наличие у него диплома. Психотерапевт берет на себя ту часть усилия, которое необходимо проявить самому занимающемуся для концентрации и расслабления. Поэтому, заниматься под руководством специалиста намного легче и проще, нежели самостоятельно.

По мере отработки навыков релаксации со специалистом можно перейти и к самостоятельной работе. У некоторых спортсменов навыки расслабления отработаны до такой степени, что они могут погрузить себя в глубокий сон всего за несколько секунд. Причем, время пробуждения задается заранее и человек просыпается как по будильнику.

Иногда, для более быстрой отработки навыков самовнушения и релаксации, формулы самовнушения записывают на специальную аудиокассету на фоне музыки и специальных шумовых эффектов – шума дождя, журчания ручья, трелей птиц и т.д.

Другим комбинированным способом психотерапии является электро-психотерапия, когда приемы самовнушения используются на фоне воздействия аппарата «Электросон». Самым сложным способом является электро-нарко-психотерапия. При этом внушение, либо самовнушение производится на фоне введения лекарственных веществ с помощью аппарата электросон, либо с помощью трансцеребрального электрофореза по трансорбитальной методике. Для электро-нарко-терапии, в наибольшей степени, подходят такие препараты как оксибутират натрия и <запрещенный к употреблению препарат>. Хороши они тем, что помимо успокаивающего и миорелаксирующего действия, помимо увеличения выброса соматотропина в кровь непосредственно во время проводения самой процедуры, они способствуют так же большему синтезу соматотропного гормона в эозинофильных клетках гипофиза и дофамина в стволовых структурах мозга, под контролем которого находится выброс соматотропного гормона в кровь во время и после физических нагрузок.

 

Вот еще немного инетересных выдержек, в частности про влияние на печень, хрящевую и жировую ткань, резистентность к ГР при диабете, снижение концентрации половых стероидов связывающего глобулина и роль ГР во взрослом организме ("анаболический эффект соматотропного гормона - активирование процессов белкового синтеза, в котором соматотропный гормон действует как синергист инсулина"):

Строение соматотропного гормона
Гормон роста, или соматотропный гормон (СТГ), продуцируется специализированными клетками гипофиза - соматотрофами. Содержание соматотропного гормона в одном гипофизе человека составляет около 5 мг и по крайней мере на порядок превышает содержание других гормонов.

Биосинтез и секреция соматотропного гормона находятся под сложным контролем, включающим регуляцию в первую очередь гипоталамическими факторами: ингибирующую регуляцию соматостатином и стимулирующую СТГ-рилизинг фактором, а также гормонами - трийодтиронином и глюкокортикоидами, опиоидными пептидами и т.д.

Секреция соматотропного гормона зависит также от концентрации в плазме крови метаболитов, в регуляции обмена которых участвует СТГ, увеличивается в условиях дефицита энергетических субстратов, а также во время сна и в стрессовых ситуациях.

Продуцируемый гипофизом соматотропный гормон отличается высокой гетерогенностью, являющейся результатом как альтернативного сплайсинга мРНК соматотропного гормона, так и посттрансляционных модификаций - протеолиза, фосфорилирования, гликозилирования, димеризации и олигомеризации. При стимуляции секреции гормона все эти формы высвобождаются из гипофиза в циркуляцию и через 30 мин более 50% соматотропного гормона присутствует в плазме крови в мономерной форме, 27% - в димерной и менее 20% - в олигомерной.

Среди мономерных форм соматотропного гормона доминирует 22 кдальтон СТГ (83%), в меньших количествах присутствует 20 кдальтон СТГ (11%) и около 6% составляют различные кислые формы гормона. Таким образом, реакция организма на соматотропный гормонаявляется результатом суммарного действия белков, несколько различающихся по физико-химическим, биологическим и иммунологическим свойствам.

Действие соматотропного гормона
Отличительная особенность соматотропного гормона - широкий спектр биологического действия и отсутствие специфического органа-мишени, характерного для большинства других гипофизарных гормонов.

Биологические действия соматотропного гормона опосредованы через встроенные в клеточные мембраны специфические рецепторы, представляющие собой гликопротеины. Экспрессия рецепторов на клеточной мембране во многих тканях находится под положительным контролем самого соматотропного гормона. После передачи первичного гормонального сигнала рецептор вместе со связанным с ним гормоном интернализируется путем экзоцитоза и соматотропный гормон подвергается деградации внутри клетки. Предполагается, что процессы интернализации и последующей деградации могут иметь значение в реализации ряда гормональных эффектов соматотропного гормона.

Основными проявлениями действия соматотропного гормона являются:

• стимуляция соматического роста - костного роста;
• увеличения размеров и массы органов и тканей;
• участие в регуляции белкового, углеводного и жирового обмена.

Кроме этого, соматотропный гормон стимулирует функцию различных эндокринных желез, включая надпочечники, щитовидную, паращитовидную, поджелудочную и половые железы, регулирует развитие и функцию иммунной системы, стимулирует эритропоэз, влияет на экскреторную функцию почек и поведенческие реакции, у крыс выступает как феминизирующий фактор, направляя метаболизм стероидов в печени по женскому пути.

Соматотропный гормон человека оказывает также прямое действие на молочную железу - стимулирует в ней синтез РНК и белка, продукцию молока и экспрессию рецепторов пролактина.

Основным дефектом развития организма человека и животных в условиях недостаточности соматотропного гормона является задержка костного роста. Избыток соматотропного гормона у растущих организмов может приводить к гигантизму, а у взрослых организмов к аномальному увеличению отдельных органов и тканей.

Роль отдельных участков соматотропина
С целью получения экспериментальных данных, характеризующих роль отдельных участков полипептидной цели соматотропина в осуществлении ростстимулирующего действия - наиболее важного и специфичного эффекта гормона, нами были предприняты исследования, направленные на поиск его фрагментов, способных в той или иной мере воспроизводить ростстимулирующий эффект. При этом наше внимание привлек 31-членный гидрофобный фрагмент, выделенный из трипсинового гидролизата соматотропина кита. Этот фрагмент, начинающийся с остатка фенилаланина, занимает в молекуле гормона центральное положение (между 76 и 108 аминокислотными остатками) и в значительной степени перекрывается с одним из участков соматотропина повышенной эволюционной консервативности. Было найдено, что фрагмент 77-107, составляющий примерно 16% аминокислотной последовательности соматотропина, способен воспроизводить эффекты гормона, ассоциируемые со стимуляцией процессов роста . Он подобно соматотропину обнаруживал хотя и меньшую, но значительную ростстимулирующую активность в "тибиатесте" на гипофизэктомированных крысах, повышал уровень соматомедина в крови гипофизэктомированных крыс и стимулировал биосинтез ДНК в культуре фибробластов из кожи человека.

Полученный нами ростстимулирующий фрагмент 77-107 частично перекрывается по структуре с описанными в литературе фрагментами соматотропина человека и крупного рогатого скота, проявляющими некоторую ростовую активность в "тибиатесте", но выгодно отличается от них более высокой активностью и меньшей длиной пептидной цепи.

Биологические свойства фрагмента 77-107, выявленные нами в трех различных тестах, указанных выше, позволяют расценивать соответствующий ему участок полипептидно.

Соматотропин и нервная система
В наших исследованиях показано, что высокоочищенный соматотропин и его фрагмент 77-107 могут обладать наряду с общеизвестным ростовым действием еще и нейротропной активностью. Исследования в этом направлении были предприняты в связи с тем, что рядом исследователей в мозге было обнаружено вещество с иммунореактивностью и биологической активностью, свойственной соматотропину. Оказалось, что соматотропин, а также его фрагмент 77-107 способны вызывать в нейронах и синаптосомах, а также в глиальных клетках мозга ряд эффектов, которые могут иметь нейрофизиологические последствия.

Они активировали фосфодиэстеразу, разрушающую цАМФ, не изменяя при этом активности аденилатциклазы, при микроионофоретическом подведении принципиально изменяли - модулировали чувствительность нейронов к классическому нейротрансмиттеру - норадреналину.

Характер выявленных нейротропных эффектов соматотропина и его фрагмента дает основание полагать, что данный гормон, либо родственное ему соединение, может выступать в центральной нервной системе как модулятор процессов, связанных с моноаминергическими системами, или оказывать непосредственное действие на клеточные элементы нервной ткани в качестве регулятора роста, пролиферации и дифференцировки клеток глии. Пока остается неясным, выполняет ли в мозге роль пептидергического нейромодулятора либо регулятора роста сам соматотропин или родственный ему пептид.

Однако, как бы то ни было, согласно нашим данным структурной детерминантой выявленных нейротропных эффектов является аминокислотная последовательность, полностью или частично совпадающая с фрагментом 77-107.
й цепи соматотропина как важную структурную детерминанту ростстимулирующей активности. В связи с этим уместно отметить, что, по данным сравнительного анализа предполагаемой вторичной структуры соматотропинов человека и некоторых животных, а также плацентарного лактогена человека, одна из трех зон конформационной гомологии в этих белках, обладающих ростстимулирующей активностью, приходится на участок 77-120 (нумерация остатков по соматотропину человека), очень близкий биологически активному фрагменту 877-107. Данное обстоятельство может быть еще одним подтверждением роли участка 77-107 как структурной детерминанты ростстимулирующей активности гормона. Согласно расчету вторичной структуры соматотропина на основе аминокислотной последовательности для участка 77-107 полипептидной цепи наиболее вероятна бета-структура.


Соматотропин и обмен жиров
Гипофизарный соматотропин полифункционален. Являясь специфическим регулятором соматического роста, данный гормон наряду с этим вызывает целый ряд относительно быстрых метаболических эффектов, затрагивающих определенные стороны обмена жиров и углеводов.

Многообразие биологической активносги соматотропина, естественно, возбуждает ряд вопросов: связано ли длительное рост-стимулирующее действие гормона с его относительно быстрыми метаболическими эффектами, едины ли или различны биохимические механизмы, лежащие в их основе, заключена ли биохимическая информация, необходимая для реализации этих эффектов, в одних или разных элементах химической структуры гормонального белка.

Одним из путей решения этих вопросов является изучение спектра биологической активности фрагментов соматотропина в сравнении с активностью нативного белка. В ходе биологических исследований фрагмента 77-107 нами было установлено, что данный фрагмент, проявляя ростовую активность по крайней мере в трех тестах, лишен способности, присущей интактному соматотропину, влиять на определенные параметры углеводного и жирового обмена. В отличие от целого гормона фрагмент 77-107 не усиливал потребление глюкозы мышечной тканью изолированной диафрагмы гипофизэктомированных крыс и синтез в ней гликогена (ранний инсулиноподобный эффект гормона), не стимулировал липолиз в изолированной жировой ткани (липотропный эффект гормона).

Таким образом, результаты сравнения спектра биологической активности фрагмента 77-107 и нативного соматотропина позволяют сделать заключение о пространственной разобщенности структурных детерминант в молекуле соматотропина, ответственных, с одной стороны, за ростстимулирующую активность и, с другой, за влияние на жировой и углеводный обмен.

Иными словами, биохимическая информация, необходимая для реализации длительного рост-стимулирующего эффекта и относительно быстрого действия на углеводный и жировой обмен, заложена в различных участках полипептидной цепи гормона. По-видимому, ростстимулирующий и быстрые метаболические эффекты осуществляются независимыми путями, с вовлечением различных биохимических механизмов, а, возможно, и различных рецепторов.

Подтверждением этому служат сведения о других биологически активных фрагментах соматотропина. Согласно другим данным способностью усиливать липолиз in vivo и in vitro и оказывать свойственное соматотропину раннее инсулиноподобное действие в изолированной жировой ткани на углеводный обмен обладает фрагмент 31-44 соматотропина, не проявляющий ростстимулируюшей активности. Такой фрагмент был вначале выделен из продуктов ограниченного пепсинового гидролиза соматотропина человека, а затем синтезирован.

Соматотропин и углеводный обмен
Другой биологически активный фрагмент 44-77, который описали Лострах и Краль, обладает диабетогенной активностью - способен понижать толерантность к глюкозе и вызывать гипергликемию. Такую активность, как известно, в определенных условиях, может проявлять соматотропин.

О независимости ростстимулирующего и инсулиноподобного эффектов соматотропина свидетельствует также выделение из гипофизов людей одноцепочечного структурного варианта гормона с молекулярной массой 20 кдальтон, обладающего полной ростстимулирующей активностью, преобладающей в гипофизе формы гормона с молекулярной массой 22 кдальтон, но, в отличие от последней, утратившего раннее инсулиноподобное действие на углеводный обмен. 20 кдальтоновый вариант соматотропина человека отличается от доминирующей формы (22 кдальтон) лишь делецией в полипептидной цепи 15 аминокислотных остатков, соответствующих фрагменту 32-46 22 кдальтон-соматотропина.

Молекула гипофизарного соматотропина
Результаты собственных исследований и существующие литературные данные привели нас к гипотезе о доменной структурно-функциональной организации молекулы гипофизарного соматотропина как полифункционального белка, которая предполагает наличие в его структуре функционально автономных блоков-доменов, ответственных за ростстимулирующий и быстрые метаболические эффекты. Данные о биологически активных фрагментах дают возможность постулировать наличие в полипептидной цепи соматотропина трех участков, играющих разную роль в биологическом действии: участка 31-44, ответственного за жиромобилизующую и инсулиноподобную активности, участка 44-77, ответственного за диабетогенную активность, и участка молекулы гипофизарного соматотропина 77-107, в значительной степени ответственного за стимуляцию процессов, связанных с ростом.

Согласно нашим данным на участке молекулы гипофизарного соматотропина 77-107, кроме того, заложена информация, необходимая для осуществления нейротропного влияния.

Как следует из установленной структурной организации генов соматотропина человека и крысы, ген соматотропина состоит из 5 экзонов - кодирующих участков нуклеотидной последовательности ДНК (Э1-Э5), между которыми располагаются 4 интрона (Иа-Ид) - вклинивающиеся некодирующие участки.

Если обратить внимание на номера аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности гормона, соответствующие началу и концу каждого экзона, можно легко заметить, что фрагмент 77-107, обладающий ростстимулирующей активностью, практически соответствует экзону Э4, не охватывая лишь его самое начало и конец.

В свою очередь, фрагменты 31-44 и 44-77, способные воспроизводить действие соматотропина на углеводный и жировой обмен, почти целиком "укладываются" в экзон Э3, отделенный от экзона Э4 интроном Ис.

Согласно модели эволюции генов соматотропина, пролактина и плацентарного лактогена, предложенной группой исследователей из Калифорнийского университета, предполагается, что экзоны Э2 и Э4, кодирующий участок 71-124 соматотропина, и экзон Э5, содержащие гомологичные последовательности, сформировались путем дупликации одного гена-предшественника. При этом экзон Э3, кодирующий участок 32-70 соматотропина, появился в структуре гена этого гормона в процессе эволюции позднее дупликации гена-предшественника.

Если следовать этой модели, то сведения о биологической активности фрагмента 77-107, а также об активности фрагментов 31-44 и 44-77 дают основание считать, что ростстимулирующая активность соматотропина является наиболее древним его свойством. Способность же гормона влиять на углеводный и жировой обмен возникла на более поздней ступени эволюции.

Ростстимулирующая активность соматотропина
Расценивая аминокислотную последовательность 77-107, точнее близкую ей зону полипептидной цепи соматотропина, как сосредоточение структурных элементов, непосредственно ответственных за ростстимулирующую активность, мы полагаем, однако, что для реализации присущего гормону ростстимулирующего эффекта в полной мере необходимо участие неких структурных элементов, расположенных вне участка 77-107, которые могут играть вспомогательную, но весьма важную функциональную роль. Это ясно хотя бы из того, что ни изолированный фрагмент 77-107, ни иной из известных активных фрагментов, в том числе достаточно длинных, не сохраняют полной ростстимулирующей активности соматотропина, а лишь часть ее.

С другой стороны, даже при нековалентном взаимодействии фрагмента 1-134 соматотропина, обладающего небольшой ростовой активностью, и С-концевого фрагмента 141-191, практически лишенного ростовой активности, образуется рекомбинант с почти полной ростовой активностью целого гормона.

Существенное возрастание ростстимулирующей активности фрагмента 96-133 соматотропина быка наблюдается при образовании нековалентного рекомбинантного комплекса этого пептида с двухцепочечным полипептидом, соответствующим 1-95 и 151-191 аминокислотной последовательности гормона.

Таким образом, следует признать, что функционально полноценный центр ростовой активности (домен) в молекуле соматотропина скорее всего представляет собой не один строго ограниченный линейный участок полипептидной цепи, а включает в себя элементы и других ее участков, сближающиеся при формировании третичной структуры белка. Есть основания считать, что полноценный домен, ответственный за ростстимулирующий эффект, формируется в результате посттрансляционного ферментативного модифицирования молекулы соматотропина в гипофизе, циркулирующей крови либо в месте действия. На такую возможность указывает описанное в литературе образование двухцепочечных форм гормона роста с более высокой биологической активностью, чем у гормона, обычно выделяемого из гипофиза, путем ограниченного протеолиза белка с удалением небольшого фрагмента на участке 134-149 в районе большой дисульфидной петли. Об этом же могут свидетельствовать и данные о подавлении ростстимулирующего эффекта соматотропина ингибиторами протеаз.

Не исключено, что некоторые метаболические эффекты, приписываемые соматотропину, реализуются в клетках-мишенях модифицированным гормоном либо его более или менее крупными фрагментами. Такое предположение, основанное на опытах с применением ингибиторов протеиназ, высказывается, в частности, в отношении липотропного эффекта соматотропина.

Соматомедин
Действие соматотропного гормона на костный рост опосредовано через соматомедины - инсулиноподобные ростовые факторы полипептидной природы. Главным источником соматомединов в циркуляции является печень, где их синтез стимулируется соматотропным гормоном. В регуляции гепатической продукции соматомединов участвуют и другие гормоны - инсулин, пролактин, тиреоидные гормоны. Нарушение продукции соматомединов на уровне рецепции соматотропного гормона или пост-рецепторных событий приводит к карликовости, не поддающейся лечению введением экзогенного соматотропного гормона (карликовость Ларона).

Помимо печени, соматомедины синтезируются в других клетках и тканях, в частности в хрящевой ткани, где они могут действовать локально. Обнаружение рецепторов соматотропного гормона в хондроцитах из хрящей животных предполагает, что действие соматотропного гормона на рост может быть опосредовано не только через индукцию соматомединов в печени, но и путем прямого воздействия на хрящи и/или на синтез соматомединов в них.

Это подтверждается стимуляцией соматотропным гормоном синтеза протеогликанов в культуре хондроцитов и стимуляцией роста хряща тибиа при локальном введении гормона.


Соматотропный гормон у взрослых
Во взрослом организме ростстимулирующий эффект соматотропного гормона утрачивает свое значение, но секреция гормона остается практически неизменной на протяжении всей жизни.

После прекращения роста на первый план выступают анаболический эффект соматотропного гормона - активирование процессов белкового синтеза, в котором соматотропный гормон действует как синергист инсулина, и антиинсулиновые эффекты гормона в отношении регуляции углеводного и жирового обмена.

Однако механизм действия соматотропного гормона на обмен жиров и углеводов сложен и имеет двух-фазный характер. На ранних-этапах воздействия соматотропный гормон действует как инсулиноподобный фактор - усиливает транспорт и окисление глюкозы и липогенез из глюкозы и тормозит распад жира. Через 2-3 ч ткани перестают отвечать на инсулиноподобный эффект соматотропного гормона (становятся рефрактерны к нему), и на фоне этой рефрактерности, развитие которой является активным требующим биосинтеза белка процессом, проявляются поздние антиинсулиновые эффекты соматотропного гормона - торможение процессов транспорта и утилизации глюкозы в тканях и синтеза липидов и стимуляция глюконеогенеза в печени и распада триглицеридов до свободных жирных кислот и глицерина в жировой ткани.

Физиологическое значение ранних инсулиноподобных эффектов соматотропного гормона пока неясно. Поздние антиинсулиновые эффекты соматотропного гормона характерны для его основного действия на жировой и углеводный обмен. Тормозя транспорт глюкозы в клетки, соматотропный гормон осуществляет контроль за функцией инсулина, поддерживая нормальный ответ тканей на инсулин и нормализуя скорость утилизации глюкозы, и переводит организм на использование свободных жирных кислот в качестве энергетического субстрата.

Поскольку соматотропный гормон одновременно снижает эффект инсулина и стимулирует его секрецию, то при хроническом избытке соматотропного гормона может оказаться диабетогенным фактором.

Не исключено, что протеолитическая модификация может требоваться и для реализации других поздних эффектов соматотропного гормона, в частности ростстимулирующий эффект соматотропного гормона также может быть заблокирован ингибитором сериновых протеиназ.

Имеются данные об увеличении связывания соматотропного гормона с рецепторами после его расщепления плазмалеммой печени. Предположение о протеолитической активации молекулы соматотропного гормона подтверждается и данными об увеличенной биологической активности различных природных и полученных искусственным путем расщепленных форм соматотропного гормона человека.

Таким образом, интактная молекула 22 Кдальтон, представляющая собой доминирующую форму соматотропного гормона в гипофизе, возможно, является прогормоном, который в организме (в гипофизе, крови и/или тканях-мишенях) подвергается протеолитической активации, нужной для реализации ряда его метаболических эффектов.

1. Cоматотропный гормона является основным ростстимулирующим гормоном и важным регулятором белкового, жирового и углеводного обмена.
2. Наличие природных активированных расщепленных форм соматотропного гормона, торможение его липотропного действия ингибиторами протеиназ и двухфазный механизм действия соматотропного гормона предполагают, что для осуществления ряда метаболических эффектов гормона может требоваться его предварительная протеолитическая модификация.

Влияние СТГ на печень
Гормон роста обладает выраженной плейотропностью действия. В настоящее время наиболее полно охарактеризованы его ростовая, анаболическая, инсулиноподобная, диабетогенная, жиромобилизующая, лактогенная и нейротропная активности. В последние годы было выявлено новое, ранее неизвестное направление регуляторного действия соматотропина (СТГ) - его необходимое и существенное участие в половой дифференцировке многих функций печени и прямое влияние на целый ряд реакций печеночного метаболизма. Это "нетрадиционное" направление эффектов СТГ привлекает сейчас все большее внимание исследователей, очевидно не только своей новизной и неожиданностью, но и широкими научно-практическими перспективами.

Какое же отношение к проблеме ползависимости функций печени имеет СТГ?

Прежде всего, обнаружено, что СТГ обладает мощным регуляторным действием на практически все известные полдифференцированные функции и процессы, реактивные к влиянию больших доз половых стероидов в печени. Преобладающая часть изученных гепатотропных эффектов гормона роста носит отчетливо выраженный феминизирующий характер, что позволило назвать данный гипофизарный гормон "феминотропином". По-видимому, феминизирующее действие СТГ на печеночный метаболизм может осуществляться как прямо, так и за счет индуцируемой им сенсибилизации гепатоцитов к эстрогенам, благодаря повышению концентрации эстрогенных рецепторов в печеночных клетках.

В результате введение СТГ или усиление его секреции могут (в особенности у самцов) существенно снижать интенсивность гидроксилирования, конъюгации и некоторых других сторон метаболизма стероидов, канцерогенов, токсинов и наркотиков, и наоборот, - повышать желчеобразование, секрецию аполипопротеинов низкой плотности, транспортных белков, псевдохолинэстеразы, активность бета-адренорецепторов, рецепторов самого СТГ и пролактина, некоторых ферментов распада аминокислот и моноаминов. Выключение же секреции СТГ гипофизом вызывает (в особенности у самок) обратные эффекты и, кроме того, существенно снижает чувствительность гепатоцитов к действию эстрогенов. При этом оба воздействия соответственно способны обусловить (частично или полностью) обратимую половую дедифференцировку указанных процессов.

Вместе с тем, обнаружено, что на некоторые функции печени СТГ способен действовать в определенных условиях как маскулинизирующий фактор. Таков, например, эффект гормона на синтез ОЭСБ, выявляемого в печени только у мужских особей.

В то же время СТГ, существенно повышая уровень эстрогенных рецепторов в клетках печени, тем самым, вероятно, сенсибилизирует гепатоциты к регуляторному ингибирующему действию эстрогенов на синтез ОЭСБ. Эксперименты на животных и с первичной монослойной культурой гепатоцитов, дают веские основания полагать, что СТГ оказывает пермиссивное (потенцирующее) действие на программирование синтеза ОЭСБ андрогенами. По-видимому, необратимая индукция синтеза этого белка в клетках печени тесгостероном происходит только в присутствии СТГ. Эти данные позволяют считать, что СТГ не только мощный регулятор ползависимых функций печени, но и гормон, необходимый наряду с андрогенами для исходной половой дифференцировки по крайней мере некоторых печеночных процессов.

Регуляторные эффекты эстрогенов на печень, как уже отмечалось, также потенцируются СТГ. Приведенные факты и положения о взаимодействии СТГ и половых стероидов на уровне гепатоцитов можно положить в основу выдвигаемой нами общей гипотезы об эндокринных механизмах, определяющих половую дифференцировку печеночного метаболизма - гипотезы "первичной половой дифференцировки гепатоцитов".

Все изложенные данные позволяют заключить, что анализ закономерностей действия СТГ на функции печени и их половую дифференцировку, с одной стороны, создает новые аспекты в биохимии и физиологии этого гормона, с другой, - открывает перспективы для эффективного применения гормона в "нетрадиционных" областях клинической медицины. К этим областям, по-видимому, относятся: ползависимые системные заболевания (атеросклероз, некоторые формы гипертонии, холецистит и др.), акушерство и гинекология, андрология, токсикология. Здесь целесообразен широкий фронт экспериментальных и клинических исследований.

Применение гормона роста человека
Изучая течение самых разных эндокринных заболеваний, начиная от сахарного диабета и кончая гипотиреозом, мы приходим к выводу, что почти при любой эндокринной патологии у детей в той или иной степени нарушаются процессы роста.

Каковы же основные клинические аспекты применения гормона роста человека? Следует отметить, что в настоящее время продолжаются, и довольно интенсивно, научные исследования по оптимизации лечения детей с дефектом гормона роста с помощью человеческого гормона роста. Уже прошло несколько десятков лет, как этот метод лечения стал успешно применяться для коррекции патологической низкорослости.

Остается неоспоримым фактом, что введение в организм человеческого гормона роста вызывает ускорение линейного роста, повышение синтеза белков, их утилизацию. Установлено, что эти явления осуществляются через выработку соматомедина-С, при введении человеческого гормона роста снижается концентрация половых стероидов связывающего глобулина. Есть мнение, что у больных гипофизарно-церебральным нанизмом именно этот механизм является одним из факторов, обеспечивающих стимуляцию пубертата.

Одним из клинических аспектов является выбор методики введения препарата гормона роста человека. В научной литературе достаточно много внимания уделено методикам введения гормона роста человека при лечении церебрально-гипофизарного нанизма. Большинство авторов придерживаются мнения, что подкожный метод предпочтительнее внутримышечного, так как дает возможность лучше подобрать индивидуальные дозы препарата.

Весьма актуальной клинической проблемой остается и проблема выбора оптимального провокационного теста для выявления детей с дефицитом гормона роста. Признано, что наиболее физиологичным и практичным является тест с физической нагрузкой. Но этот метод недостаточно стандартизован, труден для низкорослых детей допубертатного возраста.

Гормон роста при сахарном диабете
Известен феномен задержки физического развития при длительной декомпенсации сахарного диабета. Как оказалось, один из механизмов этого явления следующий. В постнатальном периоде гормон роста является основным стимулятором продукции соматомединов, а у больных с плохоконтролируемым сахарным диабетом печень становится резистентной к этому специфическому действию гормона роста.

В то же время адекватное лечение инсулином обеспечивает нормальное протекание специфической реакции печени на гормон роста на уровне пострецепторной реакции клеток при продукции соматомединов.

Соматотропный гормон и РНК
Важнейшим прямым эффектом соматотропного гормона является стимуляция синтеза и торможение распада белка. Соматотропный гормон активирует белковый синтез как на уровне трансляции, так и на уровне транскрипции, и усиливает активный транспорт аминокислот в клетки.

Показано, что соматотропный гормон стимулирует активность РНК-полимераз I и II и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, синтез рибосомальной и ДНК-подобной РНК, увеличивает связывание аминоацил-PHK с рибосомами, снижает активность РНКазы.

Большинство этих эффектов соматотропного гормона продемонстрировано в ткани печени гипофиз-эктомированных крыс после введения соматотропного гормона in vivo. В условиях in vitro при добавлении соматотропного гормона прямо в инкубационную среду действие соматотропного гормона на синтез РНК трудно воспроизводимо.

В отличие от синтеза РНК, стимуляция соматотропного гормона включения аминокислот в белки различных органов и тканей четко наблюдается как in vivo, так и in vitro.

Это действие СТГ, как и стимуляция транспорта аминокислот, относится к быстрым эффектам гормона, на первых этапах своего проявления не требует синтеза РНК и происходит, по-видимому, за счет активации уже имеющихся рибосом . Спустя несколько часов ранняя стимуляция СТГ синтеза белка ослабевает, а через 12 ч возрастает синтез РНК (сначала рРНК), достигающий максимума через 18 ч после введения гормона, что приводит к длительной усиленной стимуляции синтеза белка.

Соматотропный гормон и ДНК
Наиболее задержанной во времени является стимуляция соматотропным гормоном синтеза ДНК, проявляющаяся через 24-48 ч. после введения гормона и связанная с его пролиферативным эффектом в клетках.

У детей с недостаточностью соматотропного гормона или у гипофизэктомированных животных содержание ДНК в ряде тканей снижено и восстанавливается почти до нормы после хронического введения соматотропного гормона, что сопровождается усиленным включением предшественников в ядерную ДНК. Это длительный эффект гормона и, по крайней мере в скелетных мышцах, опосредован соматомединами.

 

Вот еще немного инетересных выдержек, в частности про влияние на печень, хрящевую и жировую ткань, резистентность к ГР при диабете, снижение концентрации половых стероидов связывающего глобулина и роль ГР во взрослом организме ("анаболический эффект соматотропного гормона - активирование процессов белкового синтеза, в котором соматотропный гормон действует как синергист инсулина"):

Строение соматотропного гормона
Гормон роста, или соматотропный гормон (СТГ), продуцируется специализированными клетками гипофиза - соматотрофами. Содержание соматотропного гормона в одном гипофизе человека составляет около 5 мг и по крайней мере на порядок превышает содержание других гормонов.

Биосинтез и секреция соматотропного гормона находятся под сложным контролем, включающим регуляцию в первую очередь гипоталамическими факторами: ингибирующую регуляцию соматостатином и стимулирующую СТГ-рилизинг фактором, а также гормонами - трийодтиронином и глюкокортикоидами, опиоидными пептидами и т.д.

Секреция соматотропного гормона зависит также от концентрации в плазме крови метаболитов, в регуляции обмена которых участвует СТГ, увеличивается в условиях дефицита энергетических субстратов, а также во время сна и в стрессовых ситуациях.

Продуцируемый гипофизом соматотропный гормон отличается высокой гетерогенностью, являющейся результатом как альтернативного сплайсинга мРНК соматотропного гормона, так и посттрансляционных модификаций - протеолиза, фосфорилирования, гликозилирования, димеризации и олигомеризации. При стимуляции секреции гормона все эти формы высвобождаются из гипофиза в циркуляцию и через 30 мин более 50% соматотропного гормона присутствует в плазме крови в мономерной форме, 27% - в димерной и менее 20% - в олигомерной.

Среди мономерных форм соматотропного гормона доминирует 22 кдальтон СТГ (83%), в меньших количествах присутствует 20 кдальтон СТГ (11%) и около 6% составляют различные кислые формы гормона. Таким образом, реакция организма на соматотропный гормонаявляется результатом суммарного действия белков, несколько различающихся по физико-химическим, биологическим и иммунологическим свойствам.

Действие соматотропного гормона
Отличительная особенность соматотропного гормона - широкий спектр биологического действия и отсутствие специфического органа-мишени, характерного для большинства других гипофизарных гормонов.

Биологические действия соматотропного гормона опосредованы через встроенные в клеточные мембраны специфические рецепторы, представляющие собой гликопротеины. Экспрессия рецепторов на клеточной мембране во многих тканях находится под положительным контролем самого соматотропного гормона. После передачи первичного гормонального сигнала рецептор вместе со связанным с ним гормоном интернализируется путем экзоцитоза и соматотропный гормон подвергается деградации внутри клетки. Предполагается, что процессы интернализации и последующей деградации могут иметь значение в реализации ряда гормональных эффектов соматотропного гормона.

Основными проявлениями действия соматотропного гормона являются:

• стимуляция соматического роста - костного роста;
• увеличения размеров и массы органов и тканей;
• участие в регуляции белкового, углеводного и жирового обмена.

Кроме этого, соматотропный гормон стимулирует функцию различных эндокринных желез, включая надпочечники, щитовидную, паращитовидную, поджелудочную и половые железы, регулирует развитие и функцию иммунной системы, стимулирует эритропоэз, влияет на экскреторную функцию почек и поведенческие реакции, у крыс выступает как феминизирующий фактор, направляя метаболизм стероидов в печени по женскому пути.

Соматотропный гормон человека оказывает также прямое действие на молочную железу - стимулирует в ней синтез РНК и белка, продукцию молока и экспрессию рецепторов пролактина.

Основным дефектом развития организма человека и животных в условиях недостаточности соматотропного гормона является задержка костного роста. Избыток соматотропного гормона у растущих организмов может приводить к гигантизму, а у взрослых организмов к аномальному увеличению отдельных органов и тканей.

Роль отдельных участков соматотропина
С целью получения экспериментальных данных, характеризующих роль отдельных участков полипептидной цели соматотропина в осуществлении ростстимулирующего действия - наиболее важного и специфичного эффекта гормона, нами были предприняты исследования, направленные на поиск его фрагментов, способных в той или иной мере воспроизводить ростстимулирующий эффект. При этом наше внимание привлек 31-членный гидрофобный фрагмент, выделенный из трипсинового гидролизата соматотропина кита. Этот фрагмент, начинающийся с остатка фенилаланина, занимает в молекуле гормона центральное положение (между 76 и 108 аминокислотными остатками) и в значительной степени перекрывается с одним из участков соматотропина повышенной эволюционной консервативности. Было найдено, что фрагмент 77-107, составляющий примерно 16% аминокислотной последовательности соматотропина, способен воспроизводить эффекты гормона, ассоциируемые со стимуляцией процессов роста . Он подобно соматотропину обнаруживал хотя и меньшую, но значительную ростстимулирующую активность в "тибиатесте" на гипофизэктомированных крысах, повышал уровень соматомедина в крови гипофизэктомированных крыс и стимулировал биосинтез ДНК в культуре фибробластов из кожи человека.

Полученный нами ростстимулирующий фрагмент 77-107 частично перекрывается по структуре с описанными в литературе фрагментами соматотропина человека и крупного рогатого скота, проявляющими некоторую ростовую активность в "тибиатесте", но выгодно отличается от них более высокой активностью и меньшей длиной пептидной цепи.

Биологические свойства фрагмента 77-107, выявленные нами в трех различных тестах, указанных выше, позволяют расценивать соответствующий ему участок полипептидно.

Соматотропин и нервная система
В наших исследованиях показано, что высокоочищенный соматотропин и его фрагмент 77-107 могут обладать наряду с общеизвестным ростовым действием еще и нейротропной активностью. Исследования в этом направлении были предприняты в связи с тем, что рядом исследователей в мозге было обнаружено вещество с иммунореактивностью и биологической активностью, свойственной соматотропину. Оказалось, что соматотропин, а также его фрагмент 77-107 способны вызывать в нейронах и синаптосомах, а также в глиальных клетках мозга ряд эффектов, которые могут иметь нейрофизиологические последствия.

Они активировали фосфодиэстеразу, разрушающую цАМФ, не изменяя при этом активности аденилатциклазы, при микроионофоретическом подведении принципиально изменяли - модулировали чувствительность нейронов к классическому нейротрансмиттеру - норадреналину.

Характер выявленных нейротропных эффектов соматотропина и его фрагмента дает основание полагать, что данный гормон, либо родственное ему соединение, может выступать в центральной нервной системе как модулятор процессов, связанных с моноаминергическими системами, или оказывать непосредственное действие на клеточные элементы нервной ткани в качестве регулятора роста, пролиферации и дифференцировки клеток глии. Пока остается неясным, выполняет ли в мозге роль пептидергического нейромодулятора либо регулятора роста сам соматотропин или родственный ему пептид.

Однако, как бы то ни было, согласно нашим данным структурной детерминантой выявленных нейротропных эффектов является аминокислотная последовательность, полностью или частично совпадающая с фрагментом 77-107.
й цепи соматотропина как важную структурную детерминанту ростстимулирующей активности. В связи с этим уместно отметить, что, по данным сравнительного анализа предполагаемой вторичной структуры соматотропинов человека и некоторых животных, а также плацентарного лактогена человека, одна из трех зон конформационной гомологии в этих белках, обладающих ростстимулирующей активностью, приходится на участок 77-120 (нумерация остатков по соматотропину человека), очень близкий биологически активному фрагменту 877-107. Данное обстоятельство может быть еще одним подтверждением роли участка 77-107 как структурной детерминанты ростстимулирующей активности гормона. Согласно расчету вторичной структуры соматотропина на основе аминокислотной последовательности для участка 77-107 полипептидной цепи наиболее вероятна бета-структура.


Соматотропин и обмен жиров
Гипофизарный соматотропин полифункционален. Являясь специфическим регулятором соматического роста, данный гормон наряду с этим вызывает целый ряд относительно быстрых метаболических эффектов, затрагивающих определенные стороны обмена жиров и углеводов.

Многообразие биологической активносги соматотропина, естественно, возбуждает ряд вопросов: связано ли длительное рост-стимулирующее действие гормона с его относительно быстрыми метаболическими эффектами, едины ли или различны биохимические механизмы, лежащие в их основе, заключена ли биохимическая информация, необходимая для реализации этих эффектов, в одних или разных элементах химической структуры гормонального белка.

Одним из путей решения этих вопросов является изучение спектра биологической активности фрагментов соматотропина в сравнении с активностью нативного белка. В ходе биологических исследований фрагмента 77-107 нами было установлено, что данный фрагмент, проявляя ростовую активность по крайней мере в трех тестах, лишен способности, присущей интактному соматотропину, влиять на определенные параметры углеводного и жирового обмена. В отличие от целого гормона фрагмент 77-107 не усиливал потребление глюкозы мышечной тканью изолированной диафрагмы гипофизэктомированных крыс и синтез в ней гликогена (ранний инсулиноподобный эффект гормона), не стимулировал липолиз в изолированной жировой ткани (липотропный эффект гормона).

Таким образом, результаты сравнения спектра биологической активности фрагмента 77-107 и нативного соматотропина позволяют сделать заключение о пространственной разобщенности структурных детерминант в молекуле соматотропина, ответственных, с одной стороны, за ростстимулирующую активность и, с другой, за влияние на жировой и углеводный обмен.

Иными словами, биохимическая информация, необходимая для реализации длительного рост-стимулирующего эффекта и относительно быстрого действия на углеводный и жировой обмен, заложена в различных участках полипептидной цепи гормона. По-видимому, ростстимулирующий и быстрые метаболические эффекты осуществляются независимыми путями, с вовлечением различных биохимических механизмов, а, возможно, и различных рецепторов.

Подтверждением этому служат сведения о других биологически активных фрагментах соматотропина. Согласно другим данным способностью усиливать липолиз in vivo и in vitro и оказывать свойственное соматотропину раннее инсулиноподобное действие в изолированной жировой ткани на углеводный обмен обладает фрагмент 31-44 соматотропина, не проявляющий ростстимулируюшей активности. Такой фрагмент был вначале выделен из продуктов ограниченного пепсинового гидролиза соматотропина человека, а затем синтезирован.

Соматотропин и углеводный обмен
Другой биологически активный фрагмент 44-77, который описали Лострах и Краль, обладает диабетогенной активностью - способен понижать толерантность к глюкозе и вызывать гипергликемию. Такую активность, как известно, в определенных условиях, может проявлять соматотропин.

О независимости ростстимулирующего и инсулиноподобного эффектов соматотропина свидетельствует также выделение из гипофизов людей одноцепочечного структурного варианта гормона с молекулярной массой 20 кдальтон, обладающего полной ростстимулирующей активностью, преобладающей в гипофизе формы гормона с молекулярной массой 22 кдальтон, но, в отличие от последней, утратившего раннее инсулиноподобное действие на углеводный обмен. 20 кдальтоновый вариант соматотропина человека отличается от доминирующей формы (22 кдальтон) лишь делецией в полипептидной цепи 15 аминокислотных остатков, соответствующих фрагменту 32-46 22 кдальтон-соматотропина.

Молекула гипофизарного соматотропина
Результаты собственных исследований и существующие литературные данные привели нас к гипотезе о доменной структурно-функциональной организации молекулы гипофизарного соматотропина как полифункционального белка, которая предполагает наличие в его структуре функционально автономных блоков-доменов, ответственных за ростстимулирующий и быстрые метаболические эффекты. Данные о биологически активных фрагментах дают возможность постулировать наличие в полипептидной цепи соматотропина трех участков, играющих разную роль в биологическом действии: участка 31-44, ответственного за жиромобилизующую и инсулиноподобную активности, участка 44-77, ответственного за диабетогенную активность, и участка молекулы гипофизарного соматотропина 77-107, в значительной степени ответственного за стимуляцию процессов, связанных с ростом.

Согласно нашим данным на участке молекулы гипофизарного соматотропина 77-107, кроме того, заложена информация, необходимая для осуществления нейротропного влияния.

Как следует из установленной структурной организации генов соматотропина человека и крысы, ген соматотропина состоит из 5 экзонов - кодирующих участков нуклеотидной последовательности ДНК (Э1-Э5), между которыми располагаются 4 интрона (Иа-Ид) - вклинивающиеся некодирующие участки.

Если обратить внимание на номера аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности гормона, соответствующие началу и концу каждого экзона, можно легко заметить, что фрагмент 77-107, обладающий ростстимулирующей активностью, практически соответствует экзону Э4, не охватывая лишь его самое начало и конец.

В свою очередь, фрагменты 31-44 и 44-77, способные воспроизводить действие соматотропина на углеводный и жировой обмен, почти целиком "укладываются" в экзон Э3, отделенный от экзона Э4 интроном Ис.

Согласно модели эволюции генов соматотропина, пролактина и плацентарного лактогена, предложенной группой исследователей из Калифорнийского университета, предполагается, что экзоны Э2 и Э4, кодирующий участок 71-124 соматотропина, и экзон Э5, содержащие гомологичные последовательности, сформировались путем дупликации одного гена-предшественника. При этом экзон Э3, кодирующий участок 32-70 соматотропина, появился в структуре гена этого гормона в процессе эволюции позднее дупликации гена-предшественника.

Если следовать этой модели, то сведения о биологической активности фрагмента 77-107, а также об активности фрагментов 31-44 и 44-77 дают основание считать, что ростстимулирующая активность соматотропина является наиболее древним его свойством. Способность же гормона влиять на углеводный и жировой обмен возникла на более поздней ступени эволюции.

Ростстимулирующая активность соматотропина
Расценивая аминокислотную последовательность 77-107, точнее близкую ей зону полипептидной цепи соматотропина, как сосредоточение структурных элементов, непосредственно ответственных за ростстимулирующую активность, мы полагаем, однако, что для реализации присущего гормону ростстимулирующего эффекта в полной мере необходимо участие неких структурных элементов, расположенных вне участка 77-107, которые могут играть вспомогательную, но весьма важную функциональную роль. Это ясно хотя бы из того, что ни изолированный фрагмент 77-107, ни иной из известных активных фрагментов, в том числе достаточно длинных, не сохраняют полной ростстимулирующей активности соматотропина, а лишь часть ее.

С другой стороны, даже при нековалентном взаимодействии фрагмента 1-134 соматотропина, обладающего небольшой ростовой активностью, и С-концевого фрагмента 141-191, практически лишенного ростовой активности, образуется рекомбинант с почти полной ростовой активностью целого гормона.

Существенное возрастание ростстимулирующей активности фрагмента 96-133 соматотропина быка наблюдается при образовании нековалентного рекомбинантного комплекса этого пептида с двухцепочечным полипептидом, соответствующим 1-95 и 151-191 аминокислотной последовательности гормона.

Таким образом, следует признать, что функционально полноценный центр ростовой активности (домен) в молекуле соматотропина скорее всего представляет собой не один строго ограниченный линейный участок полипептидной цепи, а включает в себя элементы и других ее участков, сближающиеся при формировании третичной структуры белка. Есть основания считать, что полноценный домен, ответственный за ростстимулирующий эффект, формируется в результате посттрансляционного ферментативного модифицирования молекулы соматотропина в гипофизе, циркулирующей крови либо в месте действия. На такую возможность указывает описанное в литературе образование двухцепочечных форм гормона роста с более высокой биологической активностью, чем у гормона, обычно выделяемого из гипофиза, путем ограниченного протеолиза белка с удалением небольшого фрагмента на участке 134-149 в районе большой дисульфидной петли. Об этом же могут свидетельствовать и данные о подавлении ростстимулирующего эффекта соматотропина ингибиторами протеаз.

Не исключено, что некоторые метаболические эффекты, приписываемые соматотропину, реализуются в клетках-мишенях модифицированным гормоном либо его более или менее крупными фрагментами. Такое предположение, основанное на опытах с применением ингибиторов протеиназ, высказывается, в частности, в отношении липотропного эффекта соматотропина.

Соматомедин
Действие соматотропного гормона на костный рост опосредовано через соматомедины - инсулиноподобные ростовые факторы полипептидной природы. Главным источником соматомединов в циркуляции является печень, где их синтез стимулируется соматотропным гормоном. В регуляции гепатической продукции соматомединов участвуют и другие гормоны - инсулин, пролактин, тиреоидные гормоны. Нарушение продукции соматомединов на уровне рецепции соматотропного гормона или пост-рецепторных событий приводит к карликовости, не поддающейся лечению введением экзогенного соматотропного гормона (карликовость Ларона).

Помимо печени, соматомедины синтезируются в других клетках и тканях, в частности в хрящевой ткани, где они могут действовать локально. Обнаружение рецепторов соматотропного гормона в хондроцитах из хрящей животных предполагает, что действие соматотропного гормона на рост может быть опосредовано не только через индукцию соматомединов в печени, но и путем прямого воздействия на хрящи и/или на синтез соматомединов в них.

Это подтверждается стимуляцией соматотропным гормоном синтеза протеогликанов в культуре хондроцитов и стимуляцией роста хряща тибиа при локальном введении гормона.


Соматотропный гормон у взрослых
Во взрослом организме ростстимулирующий эффект соматотропного гормона утрачивает свое значение, но секреция гормона остается практически неизменной на протяжении всей жизни.

После прекращения роста на первый план выступают анаболический эффект соматотропного гормона - активирование процессов белкового синтеза, в котором соматотропный гормон действует как синергист инсулина, и антиинсулиновые эффекты гормона в отношении регуляции углеводного и жирового обмена.

Однако механизм действия соматотропного гормона на обмен жиров и углеводов сложен и имеет двух-фазный характер. На ранних-этапах воздействия соматотропный гормон действует как инсулиноподобный фактор - усиливает транспорт и окисление глюкозы и липогенез из глюкозы и тормозит распад жира. Через 2-3 ч ткани перестают отвечать на инсулиноподобный эффект соматотропного гормона (становятся рефрактерны к нему), и на фоне этой рефрактерности, развитие которой является активным требующим биосинтеза белка процессом, проявляются поздние антиинсулиновые эффекты соматотропного гормона - торможение процессов транспорта и утилизации глюкозы в тканях и синтеза липидов и стимуляция глюконеогенеза в печени и распада триглицеридов до свободных жирных кислот и глицерина в жировой ткани.

Физиологическое значение ранних инсулиноподобных эффектов соматотропного гормона пока неясно. Поздние антиинсулиновые эффекты соматотропного гормона характерны для его основного действия на жировой и углеводный обмен. Тормозя транспорт глюкозы в клетки, соматотропный гормон осуществляет контроль за функцией инсулина, поддерживая нормальный ответ тканей на инсулин и нормализуя скорость утилизации глюкозы, и переводит организм на использование свободных жирных кислот в качестве энергетического субстрата.

Поскольку соматотропный гормон одновременно снижает эффект инсулина и стимулирует его секрецию, то при хроническом избытке соматотропного гормона может оказаться диабетогенным фактором.

Не исключено, что протеолитическая модификация может требоваться и для реализации других поздних эффектов соматотропного гормона, в частности ростстимулирующий эффект соматотропного гормона также может быть заблокирован ингибитором сериновых протеиназ.

Имеются данные об увеличении связывания соматотропного гормона с рецепторами после его расщепления плазмалеммой печени. Предположение о протеолитической активации молекулы соматотропного гормона подтверждается и данными об увеличенной биологической активности различных природных и полученных искусственным путем расщепленных форм соматотропного гормона человека.

Таким образом, интактная молекула 22 Кдальтон, представляющая собой доминирующую форму соматотропного гормона в гипофизе, возможно, является прогормоном, который в организме (в гипофизе, крови и/или тканях-мишенях) подвергается протеолитической активации, нужной для реализации ряда его метаболических эффектов.

1. Cоматотропный гормона является основным ростстимулирующим гормоном и важным регулятором белкового, жирового и углеводного обмена.
2. Наличие природных активированных расщепленных форм соматотропного гормона, торможение его липотропного действия ингибиторами протеиназ и двухфазный механизм действия соматотропного гормона предполагают, что для осуществления ряда метаболических эффектов гормона может требоваться его предварительная протеолитическая модификация.

Влияние СТГ на печень
Гормон роста обладает выраженной плейотропностью действия. В настоящее время наиболее полно охарактеризованы его ростовая, анаболическая, инсулиноподобная, диабетогенная, жиромобилизующая, лактогенная и нейротропная активности. В последние годы было выявлено новое, ранее неизвестное направление регуляторного действия соматотропина (СТГ) - его необходимое и существенное участие в половой дифференцировке многих функций печени и прямое влияние на целый ряд реакций печеночного метаболизма. Это "нетрадиционное" направление эффектов СТГ привлекает сейчас все большее внимание исследователей, очевидно не только своей новизной и неожиданностью, но и широкими научно-практическими перспективами.

Какое же отношение к проблеме ползависимости функций печени имеет СТГ?

Прежде всего, обнаружено, что СТГ обладает мощным регуляторным действием на практически все известные полдифференцированные функции и процессы, реактивные к влиянию больших доз половых стероидов в печени. Преобладающая часть изученных гепатотропных эффектов гормона роста носит отчетливо выраженный феминизирующий характер, что позволило назвать данный гипофизарный гормон "феминотропином". По-видимому, феминизирующее действие СТГ на печеночный метаболизм может осуществляться как прямо, так и за счет индуцируемой им сенсибилизации гепатоцитов к эстрогенам, благодаря повышению концентрации эстрогенных рецепторов в печеночных клетках.

В результате введение СТГ или усиление его секреции могут (в особенности у самцов) существенно снижать интенсивность гидроксилирования, конъюгации и некоторых других сторон метаболизма стероидов, канцерогенов, токсинов и наркотиков, и наоборот, - повышать желчеобразование, секрецию аполипопротеинов низкой плотности, транспортных белков, псевдохолинэстеразы, активность бета-адренорецепторов, рецепторов самого СТГ и пролактина, некоторых ферментов распада аминокислот и моноаминов. Выключение же секреции СТГ гипофизом вызывает (в особенности у самок) обратные эффекты и, кроме того, существенно снижает чувствительность гепатоцитов к действию эстрогенов. При этом оба воздействия соответственно способны обусловить (частично или полностью) обратимую половую дедифференцировку указанных процессов.

Вместе с тем, обнаружено, что на некоторые функции печени СТГ способен действовать в определенных условиях как маскулинизирующий фактор. Таков, например, эффект гормона на синтез ОЭСБ, выявляемого в печени только у мужских особей.

В то же время СТГ, существенно повышая уровень эстрогенных рецепторов в клетках печени, тем самым, вероятно, сенсибилизирует гепатоциты к регуляторному ингибирующему действию эстрогенов на синтез ОЭСБ. Эксперименты на животных и с первичной монослойной культурой гепатоцитов, дают веские основания полагать, что СТГ оказывает пермиссивное (потенцирующее) действие на программирование синтеза ОЭСБ андрогенами. По-видимому, необратимая индукция синтеза этого белка в клетках печени тесгостероном происходит только в присутствии СТГ. Эти данные позволяют считать, что СТГ не только мощный регулятор ползависимых функций печени, но и гормон, необходимый наряду с андрогенами для исходной половой дифференцировки по крайней мере некоторых печеночных процессов.

Регуляторные эффекты эстрогенов на печень, как уже отмечалось, также потенцируются СТГ. Приведенные факты и положения о взаимодействии СТГ и половых стероидов на уровне гепатоцитов можно положить в основу выдвигаемой нами общей гипотезы об эндокринных механизмах, определяющих половую дифференцировку печеночного метаболизма - гипотезы "первичной половой дифференцировки гепатоцитов".

Все изложенные данные позволяют заключить, что анализ закономерностей действия СТГ на функции печени и их половую дифференцировку, с одной стороны, создает новые аспекты в биохимии и физиологии этого гормона, с другой, - открывает перспективы для эффективного применения гормона в "нетрадиционных" областях клинической медицины. К этим областям, по-видимому, относятся: ползависимые системные заболевания (атеросклероз, некоторые формы гипертонии, холецистит и др.), акушерство и гинекология, андрология, токсикология. Здесь целесообразен широкий фронт экспериментальных и клинических исследований.

Применение гормона роста человека
Изучая течение самых разных эндокринных заболеваний, начиная от сахарного диабета и кончая гипотиреозом, мы приходим к выводу, что почти при любой эндокринной патологии у детей в той или иной степени нарушаются процессы роста.

Каковы же основные клинические аспекты применения гормона роста человека? Следует отметить, что в настоящее время продолжаются, и довольно интенсивно, научные исследования по оптимизации лечения детей с дефектом гормона роста с помощью человеческого гормона роста. Уже прошло несколько десятков лет, как этот метод лечения стал успешно применяться для коррекции патологической низкорослости.

Остается неоспоримым фактом, что введение в организм человеческого гормона роста вызывает ускорение линейного роста, повышение синтеза белков, их утилизацию. Установлено, что эти явления осуществляются через выработку соматомедина-С, при введении человеческого гормона роста снижается концентрация половых стероидов связывающего глобулина. Есть мнение, что у больных гипофизарно-церебральным нанизмом именно этот механизм является одним из факторов, обеспечивающих стимуляцию пубертата.

Одним из клинических аспектов является выбор методики введения препарата гормона роста человека. В научной литературе достаточно много внимания уделено методикам введения гормона роста человека при лечении церебрально-гипофизарного нанизма. Большинство авторов придерживаются мнения, что подкожный метод предпочтительнее внутримышечного, так как дает возможность лучше подобрать индивидуальные дозы препарата.

Весьма актуальной клинической проблемой остается и проблема выбора оптимального провокационного теста для выявления детей с дефицитом гормона роста. Признано, что наиболее физиологичным и практичным является тест с физической нагрузкой. Но этот метод недостаточно стандартизован, труден для низкорослых детей допубертатного возраста.

Гормон роста при сахарном диабете
Известен феномен задержки физического развития при длительной декомпенсации сахарного диабета. Как оказалось, один из механизмов этого явления следующий. В постнатальном периоде гормон роста является основным стимулятором продукции соматомединов, а у больных с плохоконтролируемым сахарным диабетом печень становится резистентной к этому специфическому действию гормона роста.

В то же время адекватное лечение инсулином обеспечивает нормальное протекание специфической реакции печени на гормон роста на уровне пострецепторной реакции клеток при продукции соматомединов.

Соматотропный гормон и РНК
Важнейшим прямым эффектом соматотропного гормона является стимуляция синтеза и торможение распада белка. Соматотропный гормон активирует белковый синтез как на уровне трансляции, так и на уровне транскрипции, и усиливает активный транспорт аминокислот в клетки.

Показано, что соматотропный гормон стимулирует активность РНК-полимераз I и II и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, синтез рибосомальной и ДНК-подобной РНК, увеличивает связывание аминоацил-PHK с рибосомами, снижает активность РНКазы.

Большинство этих эффектов соматотропного гормона продемонстрировано в ткани печени гипофиз-эктомированных крыс после введения соматотропного гормона in vivo. В условиях in vitro при добавлении соматотропного гормона прямо в инкубационную среду действие соматотропного гормона на синтез РНК трудно воспроизводимо.

В отличие от синтеза РНК, стимуляция соматотропного гормона включения аминокислот в белки различных органов и тканей четко наблюдается как in vivo, так и in vitro.

Это действие СТГ, как и стимуляция транспорта аминокислот, относится к быстрым эффектам гормона, на первых этапах своего проявления не требует синтеза РНК и происходит, по-видимому, за счет активации уже имеющихся рибосом . Спустя несколько часов ранняя стимуляция СТГ синтеза белка ослабевает, а через 12 ч возрастает синтез РНК (сначала рРНК), достигающий максимума через 18 ч после введения гормона, что приводит к длительной усиленной стимуляции синтеза белка.

Соматотропный гормон и ДНК
Наиболее задержанной во времени является стимуляция соматотропным гормоном синтеза ДНК, проявляющаяся через 24-48 ч. после введения гормона и связанная с его пролиферативным эффектом в клетках.

У детей с недостаточностью соматотропного гормона или у гипофизэктомированных животных содержание ДНК в ряде тканей снижено и восстанавливается почти до нормы после хронического введения соматотропного гормона, что сопровождается усиленным включением предшественников в ядерную ДНК. Это длительный эффект гормона и, по крайней мере в скелетных мышцах, опосредован соматомединами.

 

Надеюсь я вас не сильно утомил, но если вы решились на использование Гормона Роста, то эта информация будет крайне интересна и полезна для изучения!
Да и не так она сложна к пониманию, как может показаться на первый взгляд, если увидели непонятный теримин всегда можно обвести правой кнопкой мыши и нажать "Искать в Google" ведь это не книга а интеренет

 

не, тут реально отфильтровывал кучу, везде на поверхности плавает одно и тоже...
для себя даже нашел много моментов, которые были интересны и не видел на них ответов на "качковских" сайтах и форумах.

 

Админы анаболиксшопс дают нам реальные стимулы в виде конкурсов, что бы заниматься самообразованием, еще и других качат "подтягивать" по знаниям. А не просто "сожри 2 метана вколи 2 куба деки и будет збс"!

 

Для тех кому не наскучило - вот еще статья от эндокринологов про ГР и ожирение из журнала с названием (как не странно )"Ожирение и метаболизм":

 

Здоро, это чо, дипломная работа чтоль чья-то?)))))

 

в первых сообщениях курсач с кафедры органической и биологической химии.
Есть еще одна не плохая работа, там про гормоны в целом расказвается, если захотите - могу скинуть.
Там в частности можно немного прочитать про:

Гормон роста (соматотропин)

Тиреоидные гормоны (Т3 – Т4)

Вазопресин (АДГ - Антидиуретический гормон)

Глюкокортикоиды (Кортизол - основной представитель)